Kikhosta är en akut infektionssjukdom i luftvägarna som huvudsakligen orsakas av Bordetella pertussis och mer sällan av Bordetella parapertussis (1). Fram till för två decennier sedan var kikhosta hos vuxna en medicinsk kuriositet (2-4), men i och med reningen av specifika antigener från Bordetella-arter, utvecklingen av tillförlitliga enzymimmunoassays som möjliggör noggrann serologisk diagnostik och en bättre förståelse för hur länge immuniteten efter vaccination varar har det tydligt visats att B. pertussis är en vanlig orsak till långvarig hosta hos vuxna. Incidensen har faktiskt ökat gradvis under det senaste decenniet hos både vuxna och ungdomar. Med tanke på att man har insett betydelsen av kikhosta som orsak till långvarig hosta hos vuxna och med tanke på de nya acellulära kikhostavaccinerna är det lämpligt att se över de aktuella begreppen om kikhotosens patogenes, dess epidemiologi hos vuxna och användbarheten av den förväntade effekten av det acellulära vaccinet.
Rötterna till namnet kikhosta (”per” betyder intensiv eller perniciös och ”tussis” betyder hosta) beskriver träffande de kliniska manifestationerna av denna sjukdom, som kännetecknas av progressiv, repetitiv paroxysmal hosta med relativt små systemiska besvär. Uttrycket ”kikhosta” kommer från det karakteristiska, inspiratoriska kvidandet som ofta noteras hos barn. Sjukdomen nämndes för första gången i England på 1500-talet, men sjukdomen beskrevs först tydligt av Sydenham på 1600-talet (5). Det var inte förrän 1906 som det etiologiska agenset från luftvägarna hos drabbade barn isolerades av Bordet och Gengou (6).
B pertussis och B parapertussis är orörliga, gramnegativa koccobaciller, som hör till de minsta bakterierna och som mäter mindre än 1 µm i bredd och längd. Under de senaste åren har mycket information genererats om de virulensfaktorer som produceras av B pertussis, regleringen av deras uttryck och deras molekylära verkningsmekanismer. Virulensfaktorerna hos B pertussis har nyligen granskats (7), och här kommer endast en kort beskrivning att ges. Viktiga virulensfaktorer är adhesiner, adenylatcyklasetoxin (AC-toxin), trakealt cytotoxin (TCT) och pertussistoxin (PT). Adhesiner eller agglutinogener (inklusive filamentöst hemagglutinin, pertactin och fimbriae), och möjligen TCT och PT, ger en överflödig serie av interaktioner med epitelceller i luftvägarna som börjar i nasofarynx och går ner i de djupare regionerna av trakeobronchieträdet (8). FHA verkar förmedla bindningen av B-pertussis till flera olika celltyper genom interaktion med specifika integriner på cellytan och är en komponent i de flesta acellulära vacciner. Pertactin är ett protein från det yttre membranet som bidrar till bindningen och har inkluderats i de nya acellulära vaccinerna. Fimbriae är också inblandade i bindningen till cellytan, men i ett senare skede av processen. Eftersom de adhesiner som fäster vid cellytan är redundanta och PT och TCT bidrar till bindningsprocessen har det varit svårt att exakt fastställa händelseförloppet och den relativa roll som var och en av faktorerna spelar i den infektiösa processen.
Efter uttrycket av adhesionsfaktorerna tros den tidsbestämda och reglerade produktionen av proteinexotoxiner och TCT vara den molekylära grunden för de kliniska manifestationerna av pertussis (9). Produktionen av AC-toxin, TCT och PT har djupgående effekter på värden, och det sistnämnda föreslås vara den viktigaste faktorn som är ansvarig för den karakteristiska kliniska bilden av pertussis. AC från B pertussis är också ett hemolysin och har förmågan att katalysera produktionen av mycket höga nivåer av cykliskt AMP, vilket har en djupgående effekt på fagocyternas antibakteriella funktioner. Detta toxin inducerar också apoptos i makrofager och andra celler. Den molekylära strukturen hos TCT, som är en nedbrytningsprodukt från återvinningsprocessen av peptidoglykanskiktet, har bestämts (10) och har förmågan att orsaka stasis av cilier och dödliga effekter på de respiratoriska epitelcellerna. På molekylär nivå inducerar TCT interleukin-1-produktion och kväveoxidsyntas. PT tillhör en grupp bakteriella ribosyltransferaser som har förmågan att modifiera specifika värdproteiner, särskilt värdcellens G-proteiner genom att hämma signaltransduktionen. På grund av att den verkar på flera målceller orsakar den en mängd olika effekter (7). Intratrakeal administrering av rena Bordetella species-organismer och PT-bristande Bordetella species-organismer i en råttmodell pekar på att PT har en roll i framkallandet av hosta vid kikhosta (11,12). Den långvariga hostan stöder idén om att ett långtidsverkande toxin är inblandat. PT har andra biologiska effekter, bland annat induktion av lymfocytos, sensibilisering för effekterna av histamin och förstärkning av glukosanvändningen. Huruvida PT agerar ensamt i sin patogena roll, eller om det krävs andra faktorer eller främjare, har inte helt klarlagts. PT ingår som en komponent i alla acellulära kikhostavacciner.
Kikhosta är en sjukdom med världsomfattande spridning. En stor del av kunskapen om dess epidemiologi och naturhistoria erhölls i början av 1900-talet, innan det första vaccinet introducerades i slutet av 1940-talet. Den förekommer under hela året, och angreppsfrekvensen styrs till stor del av intimiteten och frekvensen av exponering av mottagliga individer. Angreppsfrekvensen inom familjen för mottagliga individer rapporterades ofta vara så hög som 70-80 %, vilket stämmer överens med att detta är ett mycket smittsamt agens. Sjukdomen var inte bara endemisk utan hade också epidemiska toppar vartannat till vart femte år. Under den tid som föregick vaccineringen rapporterades den genomsnittliga antalet angrepp i Förenta staterna vara 157/100 000 invånare. Eftersom rapporteringen uppskattades till endast 18 % var den justerade angreppsfrekvensen dock betydligt högre, nämligen 872/100 000 invånare. Mellan 60 och 80 % av fallen rapporterades hos barn under fem år, och mindre än 3 % av fallen inträffade hos personer som var 15 år eller äldre (5). Kikhosta var en viktig orsak till spädbarnsdödlighet, med dödssiffror som toppade med 4,3/1000 invånare vid ett tillfälle. Kikhosta hos den vuxna befolkningen under den tid som föregick vaccinet ansågs vara ovanlig och var ofta mindre allvarlig i sin symtomatologi. Detta kan sannolikt tillskrivas upprepad exponering för kikhosta som barn och tonåring, vilket ledde till hög immunitet hos vuxna. Betydelsen av vuxna som reservoarer för Bordetella-arter betonades dock i flera publikationer, och Cherry (5) presenterade ett utdrag av en vinjett från Luttingers ursprungliga beskrivning av ”Pertussis Pete” från 1916. Under flera veckors vistelse hos olika släktingar spred han kikhosta till flera barn innan han satte kurs mot Italien efter att ha tagit värvning i armén.
Under tiden efter vaccinet minskade incidensen av kikhosta dramatiskt, men den förblev på en låg endemisk nivå med fortsatta cyklande epidemiska perioder. Denna observation tydde på att immunisering kontrollerade sjukdomen men inte nödvändigtvis cirkulationen av organismen i befolkningen. Under tiden efter vaccinering har man också sett en förskjutning av den högsta sjukdomsåldern jämfört med tiden före vaccinering. I USA från 1982 till 1997 uppvisade kikhosta-attackfrekvensen en blygsam ökning, och ett betydande bidrag ansågs vara resultatet av en faktisk ökning av kikhosta hos vuxna eller åtminstone ett ökat erkännande i denna population (13). En nyligen genomförd studie av ett utbrott av kikhosta i Vermont, USA, visade att 23 % av fallen konstaterades hos personer som var 20 år eller äldre (14). Den rapporterade incidensen av kikhosta hos ungdomar i Massachusetts i USA ökade från 13/100 000 invånare 1989 till 121/100 000 invånare 1996. Den ökade också hos vuxna från 0,4/100 000 invånare till 6/100 000 invånare under samma period (14). Uppgifter från Centers for Disease Control and Prevention visade att andelen av alla rapporterade fall som inträffade hos personer som var 10 år eller äldre ökade från 13 % 1980 till 47 % 1998 (14). Alla dessa ökningar ansågs inte vara relaterade till förbättrat erkännande och rapportering. I dessa och andra rapporter om förekomsten av kikhosta hos vuxna (15-21) var de vanligaste kännetecknen paroxysmer av hosta och en hosta som varade längre än två veckor. Det står således klart att vuxna förmodligen utgör majoriteten av patienterna med B-pertussis och den viktigaste reservoaren för infektionen.
Förekomsten av kikhosta i Kanada minskade också dramatiskt efter införandet av helcellsvaccinet, men har ökat under det senaste decenniet (22,23), trots hög vaccinationstäckning hos barn yngre än sju år. Under 1990-talet var den genomsnittliga årliga incidensen 24/100 000 invånare för personer mellan 10 och 19 år och 2,7/100 000 invånare för personer 20 år eller äldre. I tre kanadensiska studier uppskattades att den sekundära angreppsfrekvensen av kikhosta hos ungdomar och vuxna genom hushållskontakt varierade mellan 11 % och 18 % för personer i åldern 18-29 år och 8 % och 33 % för personer i åldern 30 år eller äldre (24-26). Det har nyligen uppskattats att 10-25 % av de kanadensiska ungdomarna och vuxna är mottagliga för kikhosta (27). Förklaringen till dessa resultat är avtagande immunitet hos dem som hade fått helcellsvaccinet under barndomen, en minskning av den population som kan ha fått en naturlig infektion med längre varaktig immunitet, förbättringar av diagnostik och övervakning samt möjliga genetiska förändringar i nuvarande stammar jämfört med de stammar av B-pertussis från vilka det ursprungliga helcellsvaccinet framställdes.
Sökandet efter mindre reaktogena vacciner för spädbarn och barn ledde till utvecklingen av de acellulära kikhostavaccinerna, som innehåller ett eller flera renade proteiner från kikhostaorganismen, inklusive PT, FHA, pertactin och fimbrial agglutinogener. Säkerheten och immunogeniteten hos dessa preparat visades först hos vuxna innan de gavs till spädbarn och barn (28-36). Dessa studier banade väg för användningen av acellulära vacciner som boostervaccination för äldre barn och vuxna. Den kanadensiska nationella rådgivande kommittén för immunisering har nyligen utfärdat rekommendationer för användning av ett acellulärt kikhostavaccin för vuxna, som kombineras med stelkramps- och difteritoxoider (27). Rekommendationerna utfärdades med erkännande av att det finns få data om effekten av en boosterdos av ett acellulärt preparat av ett kikhostavaccin på epidemiologin av kikhosta. Det kombinerade tetanus-difteri-acellulära kikhostavaccinet, som är den första produkten av detta slag som godkänts i Kanada, rekommenderas för närvarande som ersättning för den vanliga boosterdosen av tetanus-difteri som används hos tidigare vaccinerade vuxna och ungdomar som är 12 år och äldre. Vaccinet rekommenderas inte för en primär serie. Målet är att minska morbiditeten och mortaliteten i samband med kikhosta-infektion i Kanada. En intressant fråga är om det nya kombinerade vaccinet bör erbjudas allmänt till vuxna med tio års mellanrum, vilket kan minska risken för att vuxna bär på viruset och överför det till spädbarn och barn, eller om selektivt riktade program (dagvårdspersonal, hälso- och sjukvårdspersonal) skulle vara mer kostnadseffektivt. I takt med att nya uppgifter framkommer bör svaren på dessa frågor bli tillgängliga för att vägleda beslutsfattarna när det gäller de bästa alternativen på befolkningsnivå. Oavsett vilka åtgärder som vidtas är det mindre troligt att den ökande förekomsten av kikhosta som noterats under de senaste två decennierna kommer att fortsätta, och förhoppningsvis kommer det inte att förekomma några nya fall av ”Pertussis Pete” i den medicinska litteraturen.