The Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) är en dubbelblind, randomiserad, dubbeldummy, cross-over-studie som jämför PGB med GBP för behandling av CS (fig. 1). Etiskt godkännande erhölls från den lokala forskningsetiska kommittén och studien har registrerats i Australian and New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR, 12613000559718). Studieprotokollet följer Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) statement (Additional file 1), och en SPIRIT-figur och ett CONSORT-diagram finns i figurerna 1 och 2.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) figur för Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Flödesschema enligt CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) för Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Deltagare och rekrytering

Deltagare med unilateral CS kommer att rekryteras från en specialistklinik för neurokirurgi på ett stort tertiärsjukhus i Townsville, Australien. Studiens specialister, som består av konsulterande neurokirurger, kommer att göra en medicinsk utvärdering för att samla in relevanta medicinska och medicinska anteckningar och undersöka patienten i förhållande till kriterierna för att komma i fråga. Denna inledande intervention kommer att omfatta baslinjevärden för VAS, ODI och HLOC. Patienten kommer sedan att hänvisas till försöksfarmaceuten, som kommer att vara oberoende av det behandlande teamet, för samtycke och undertecknande av dokumentet om informerat samtycke.

Patienter anses vara berättigade om de uppfyller alla följande kriterier:

• Smärta som strålar ut i endast ett ben till, på eller under knänivå

• Magnetresonanstomografi/datortomografi-bekräftad ischias som orsakas av ett degenerativt tillstånd (t.ex, degenerativ diskbråckssjukdom, benspårstillväxt, degenerativ skolios)

• Närvaro av PGB och GBP-användning

• Ålder 18 år eller äldre

• Tillräcklig förståelse av det engelska språket eller tillgång till tolkhjälp för att kunna fullfölja studiens behandling och bedömningar

Begreppet av samtidig medicinering, inklusive analgetika och CNS-dämpande medel för det centrala nervsystemet (paracetamol, NSAID och opioider), kan fortsätta så länge läkemedelsdosen har varit stabil under 30 dagar före studiestart.

Patienter kommer att uteslutas om de uppfyller något av följande kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor som planerar befruktning under studieperioden

• Patientens anamnes eller laboratorieresultat som tyder på förekomst av ärftlig neuropati eller neuropati som kan tillskrivas andra orsaker (hypotyreos, vitamin B12-brist, bindvävssjukdom, amyloidos, toxisk exponering)

• Sjukdom i större organsystem, diabetisk kardiovaskulär autonom neuropati med avvikelse i sympathovagal balans, postural hypotension i utgångsläget på mer än 20 mmHg

• Specifika kontraindikationer för PGB eller GBP (allergi mot eller betydande njurfunktionsnedsättning); PGB och GBP utsöndras båda huvudsakligen renalt, så patienter med ett beräknat kreatininclearance < 60 ml/minut kommer att uteslutas

• Andra neurologiska läkemedel såsom serotoninåterupptagshämmare (paroxetin, fluoxetin), dubbla (serotonin och noradrenalin) återupptagshämmare (venlafaxin), bensodiazepiner, antikonvulsiva läkemedel (valproinsyra, karbamazepin), antipsykotiska läkemedel (klozapin, olanzapin, risperidon) eller läkemedel mot bipolär sjukdom (litium)

• Personer med diagnosen cancer, demens, allvarlig psykisk sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att minska förmågan att ge sitt samtycke och/eller genomföra programmet fullt ut

• Diabetiska och/eller hiv-relaterade neuropatier

Om en patient är berättigad kommer den oblindade oberoende försöksfarmaceuten att inhämta informerat samtycke och meddela forskningsteamet. Deltagaren kommer sedan att randomiseras, och farmaceuten kommer att dela ut och ge råd om studieläkemedel och ordna besökstider med påminnelser. Vid detta tillfälle kommer farmaceuten att bekräfta de baslinjedata som samlades in vid det första besöket, eller senare via telefon, innan deltagaren börjar ta studieläkemedel. Efter insamlingen av baslinjedata kommer forskaren att instruera deltagaren att bryta förseglingen på läkemedelsförpackningen och påbörja studieläkemedlet i enlighet med doseringsanvisningarna. Vid denna tidpunkt anses deltagaren ha ingått i studien.

För att säkerställa konsekvens kommer studiens forskare att se till att protokollet följs och att god klinisk praxis övervakas. Allmänläkare kommer att kunna hänvisa samhällspatienter till studien via ett kontaktnummer till en specialist på studien där patienten granskas av en specialist på studien för att säkerställa att inskrivningen är konsekvent.

Randomisering och blindning

Studiefarmaceuten (utan blindning) kommer att generera en randomiseringskod med hjälp av en datorbaserad permuterad blocksekvens med varierande blockstorlek. Tillverkning och beredning av läkemedelskapslarna kommer att utföras av en extern anläggning som är ackrediterad för god tillverkningspraxis. Den oblindade farmaceuten kommer att delta i beredningen av läkemedelssatserna enligt randomiseringsschemat. Sekvensen kommer att följa en 2 × 2 sekventiell design där deltagarna först får PGB och sedan GBP (eller vice versa), på ett dubbelblindat sätt. På grund av variationen i den regelbundna doseringsfrekvensen mellan läkemedlen (PGB två gånger dagligen, GBP tre gånger dagligen) kommer studiemedicineringspaketen att innehålla tre flaskor vardera, vilket motsvarar doseringstiderna morgon, lunch och kväll, för att bibehålla blindning. Läkemedelsförpackningar för PGB-armen kommer att innehålla placebo som lunchdos och alla läkemedel kommer inte att kunna särskiljas från varandra. Randomiseringsschemat kommer att hållas hemligt för andra forskare. Placebokapslarna kommer att ha samma utseende som de aktiva kapslarna. Randomiseringsprocessen kommer att säkerställa dold fördelning och blindning av specialisten, deltagaren och resultatbedömaren.

Studiebehandling

Deltagarna kommer att randomiseras till att påbörja behandling med antingen PGB eller GBP. Som ett resultat av cross-over-metodiken kommer deltagarna att ha möjlighet att uppleva både PGB och GBP, och vi förutspår små eller inga överföringseffekter (på medellång eller lång sikt) efter tvättperioden. Vi anser att införlivandet av en fristående placeboarm är oetiskt i prövningar där deltagare med måttlig till svår smärta rekryteras.

Startdosen av PGB är 150 mg en gång dagligen under den första veckan. Detta kommer att titreras till deltagarens optimala dos upp till maximalt 300 mg två gånger dagligen, beroende på deras framsteg och tolerans på varje dosnivå. Startdosen för GBP är 400 mg en gång dagligen under den första veckan. Denna dos kommer att titreras till deltagarens optimala dos upp till högst 800 mg tre gånger dagligen, beroende på framsteg och tolerans på varje dosnivå. Dessa doser är baserade på nationella rekommendationer från Australian Medicines Handbook . I studiens standarddosering (tabell 1) räknar vi med en 4 veckors titreringsperiod, varefter den maximalt tolererade dosen för varje deltagare kommer att bibehållas i 4 veckor innan den första studieläkemedelsbehandlingen upphör som en förberedelse för utvattning. Utsköljningsperioden mellan behandlingsfaserna kommer att vara 1 vecka, vilket är tillräckligt för dessa läkemedel eftersom de har en kort halveringstid (5-7 timmar). Dosen av antingen PGB eller GBP kan ändras när som helst under PAGPROS på grundval av effekt och/eller SEs genom kommunikation mellan studiens specialist och studiens farmaceut. Den maximala behandlingsperioden är 8 veckor .

Titrerings- och doseringsschemat baseras på rekommendationer från klinisk praxis och läkemedelsriktlinjer, t.ex. den australiensiska läkemedelshandboken och produktens förskrivningsinformation. Båda läkemedlen har potential för negativa neurologiska SE, och därför kommer en långsam ökning av dosen att bidra till att minska denna risk för deltagarna och öka följsamheten till prövningsprotokollet. Samtidigt kommer dosen före utvattning att minskas gradvis i stället för att stoppas abrupt, vilket ytterligare minskar sannolikheten för läkemedelsfel för deltagarna (och ökar följsamheten).

Inom PGB eller GBP får deltagarna fortsätta med samtidig medicinering (inklusive smärtstillande medel) så länge dosen har varit stabil i 30 dagar innan studieperioden påbörjas. Dessa samtidiga mediciner kommer att övervakas noga och registreras i fallrapporteringsformuläret (CRF). Läkemedel för NP omfattar antidepressiva medel, selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare, aktuellt lignokain och andra antikonvulsiva läkemedel . Observera att denna praxis är helt förenlig med NICE-UK:s riktlinjer, där det anges att vid tillägg av andrahandsmedel för analgetisk kontroll (t.ex. GBP och PGB) uppmuntras överlappning med förstahandsmedel för att undvika minskad smärtkontroll. Såvitt vi vet har endast en prospektiv kohortstudie återspeglat denna praxis med GBP i CS . Deltagarna bör dock inte ta samtidig medicinering som kan leda till en negativ interaktion med PGB eller GBP, inklusive läkemedel som kan öka risken för överdriven sedering (t.ex. bensodiazepiner) . Inga andra smärtinterventioner kommer att tillåtas under hela studieperioden; om det anses nödvändigt kommer sådana patienter att dras tillbaka från PAGPROS.

Det är helt frivilligt att delta i PAGPROS, och deltagarna kan när som helst avbryta sin medverkan utan förklaring eller fördomar. Att sluta delta i PAGPROS kan till exempel övervägas när deltagarna vill utforska möjligheten till andra behandlingar, inklusive andra mediciner eller interventioner (se ovan). I vissa fall kan deltagarna upptäcka att startdosen av antingen PGB eller GBP, trots att den är effektiv, ger upphov till oönskade SEs . I sådana fall kan en lägre dos krävas, åtminstone under en period. Eftersom detta inte kan tillgodoses inom det nuvarande PAGPROS-protokollet kommer sådana patienter att avlägsnas från studien och deras data kommer att analyseras enligt intention-to-treat-principerna (ITT); de kan dock fortfarande utgöra en del av en prospektiv kohort för en parallell studie.

Datainsamling

Datainsamlingen kommer att utföras av studiens forskare via telefon, e-post eller online vid baslinjen (innan medicineringen påbörjas) och vid veckorna 4, 8, 10, 14 och 18. Datainsamlingen vecka 10 kommer att fungera som den sekundära baslinjen för cross-over för analysändamål. Uppgifterna kommer att föras in i CRF-filer av specialutbildad personal. Varje deltagare kommer att få upp till sju personliga eller telefoniska konsultationer med försöksfarmaceuten för att påbörja behandlingen, övervaka framstegen och justera dosen av studieläkemedlet under de åtta veckornas behandlingsperioder. Dessa besök kommer också att omfatta en medicinsk utvärdering och insamling av primära och sekundära resultat. Deltagarna kommer att få sedvanlig neurokirurgisk vård oberoende av och parallellt med PAGPROS.

Användningen av tidigare och fortsatta smärtstillande läkemedel kommer att samlas in vid baslinjen. Följsamhet till studieläkemedel kommer att dokumenteras genom en självrapporterad daglig läkemedelsdagbok och genom att räkna tillbakalämnade läkemedel jämfört med den ordinerade regimen som registreras av försöksfarmaceuten. Deltagarna kommer att uppmanas att lämna tillbaka använda och oanvända studieläkemedel vid varje besök.

Dataintegritet och analys

Integriteten hos studiedata kommer att övervakas genom regelbunden granskning av datafiler för utelämnanden och fel. Vi kommer att utföra dubbel datainmatning av de primära och viktiga sekundära resultaten. Källan till eventuella inkonsekvenser kommer att undersökas och lösas. Elektroniska data kommer att lagras på en säker server och papperskopior kommer att låsas in i ett skåp. Data kommer endast att vara tillgängliga för forskare, och deltagarnas konfidentialitet kommer att upprätthållas genom säker lösenordsskyddad datalagring under och efter PAGPROS.

Data kommer att avidentifieras före den statistiska analysen, som kommer att utföras på ITT-basis. Datafördelningens normalitet kommer att bedömas, och lämpliga parametriska (Student’s t test eller variansanalys) eller icke-parametriska (Wilcoxon signed-rank test, Wilcoxon rank-sum test) tester för skillnader mellan grupperna kommer att utföras. Statistisk signifikans kommer att bedömas vid p < 0,05. Subgruppsanalyser kan komma att involveras och övervägas i takt med att PAGPROS utvecklas. Analyser av tid till händelse kommer att göras med hjälp av Kaplan-Meier-skattningar av VAS-poängen vecka 8 och vecka 18. Saknade uppgifter kommer att hanteras med hjälp av en enkel imputeringsmetod där den sista observationen kommer att föras vidare och användas som ett substitut för det saknade värdet. Denna metod är den föredragna metoden för att ersätta saknade uppgifter eftersom den är konservativ, ger en lämplig uppskattning av variationen i utfallet och det är osannolikt att den leder till en förskjutning i riktning mot den alternativa hypotesen . Ett alternativt tillvägagångssätt för saknade data kan vara att använda en longitudinell modell med blandade effekter som ingår i analyserna.

Sampelstorlek

Vi antar att under en 8 veckors behandlingsperiod kommer GBP att minska smärtan på VAS-skalan med i genomsnitt 4,5 poäng från (7,5 till 3,0) i enlighet med historisk litteratur . Vi förutspår att PGB kommer att visa minst samma fördel. Vi antar att PGB kommer att visa överlägsenhet jämfört med GBP genom en minst 20 % bättre relativ minskning av VAS-poängen, med en resulterande minskning på 5,4 (från 7,5 till 2,1) poäng från baslinjen. Denna 20 % relativa minskning är baserad på den genomsnittliga minskningen av smärtsymtom jämfört med placebo för indirekta jämförelser . Den relativa minskningen kommer att användas eftersom den ofta är mer imponerande och även för att ta hänsyn till en händelsefrekvens som är lägre än väntat, vilket skulle sänka den absoluta riskminskningen.

Om den verkliga skillnaden i medelvärden för de båda behandlingsarmarna i studien är 0,9 med ett SD på 1,2, måste vi studera 30 patienter (15 per behandlingsarm) för att förkasta nollhypotesen med 80 procents effekt för att kunna upptäcka den 20-procentiga relativa minskningen av smärta mellan GBP och PGB. Typ I-felssannolikheten i samband med detta test av nollalternativet är 0,05. Om man antar att 20 % av patienterna faller bort, kommer det totala urvalet att vara 38 patienter (19 per behandlingsarm). Vi har valt denna stora effektstorlek och konservativa SD på grundval av anekdotisk och specialisternas erfarenhet av denna patientgrupp. Fördelarna med cross-over-metoden är uppenbara med den lilla urvalsstorlek som krävs, eftersom varje deltagare fungerar som sin egen kontroll. Om detta hade varit en konventionell parallellstudie skulle urvalet ha varit cirka 100 deltagare. Vi uppskattar försiktigt att om två personer kan rekryteras per vecka kommer studiens längd att vara cirka 1,5 år.

Biverkningar och övervakning

Potentiella risker med både PGB och GBP har studerats väl på grund av deras användning vid neuropatiska tillstånd. Dessa risker har minimerats genom våra uteslutningskriterier. Eventuella SE kommer att övervakas varje vecka under uppföljande telefonsamtal och undersökningar. Noggrann övervakning av andra neurologiska smärtläkemedel kommer att ske med hjälp av patientdagböcker. SEs kvantifierades i en aktuell metaanalys och med tanke på de sällsynta SEs för båda läkemedlen och deras sannolika effektivitet, och de potentiella fördelarna överväger riskerna i denna studie .

Under rekryteringsperioden kan ett övervakningsbesök vara tillämpligt. Den ansvariga övervakaren kommer att vara en specialiserad neurokirurg som inte är involverad i genomförandet av studien och som är ordförande i sjukhusets patientsäkerhetskommitté. Syftet med övervakningen är följande:

• För att säkerställa att studien genomförs i enlighet med protokollet och tillämpliga riktlinjer och bestämmelser

• För att verifiera källdata mot data på CRF och i databasen

• För att kontrollera säkerheten för lagrade data

• För att bekräfta att samtyckesprocessen, godkänd av Townsville Hospital Human Research Ethics Committee, har följts och att se ett slumpmässigt urval av undertecknade samtyckesblanketter i original

• Att granska alla allvarliga biverkningar (SAE)

Interimövervakning av data kommer att äga rum internt för granskning av säkerhet och SEs. Prövningen kan komma att avbrytas om mer skada för patienterna påvisas. Pocock-gränsen kommer att användas som stoppregel, vilket innebär att efter varje uppsättning av 2n patientsvar till totalt ”K” tittar på data. ”2n” patientsvar innebär att det kommer att finnas minst två interimsanalyser som gör det möjligt att tillämpa stoppregeln. Detta kommer att vara ett gruppsekventiellt tillvägagångssätt där den kritiska gränsen (p < 0,018) kommer att fastställas vid varje titt.

En biverkningshändelse är uppkomsten eller försämringen av ett oönskat tecken, symtom eller medicinskt tillstånd som uppträder efter det att studien har påbörjats, även om händelsen inte anses vara relaterad till prövningsläkemedlet. Varje SAE (definierad som en händelse som är livshotande eller resulterar i dödsfall, sjukhusvistelse eller betydande funktionsnedsättning) kommer omedelbart att rapporteras till relevanta myndigheter (studieövervakare, etikkommitté, data- och säkerhetsövervakningsnämnd). Om ett potentiellt samband misstänks mellan studieläkemedlet och en SAE är det lämpligt att avblinda behandlingstilldelningen, och deltagaren kommer att dras tillbaka från PAGPROS.

Abnormala laboratorievärden eller testresultat utgör biverkningar endast om de framkallar kliniska tecken eller symtom, anses vara kliniskt betydelsefulla eller kräver behandling. Förekomsten av biverkningar ska eftersträvas genom icke-direktiva frågor till patienten vid varje besök under studien. Biverkningar kan också upptäckas när patienten frivilligt anmäler dem under eller mellan besöken eller genom fysiska undersökningar, laboratorietester eller andra bedömningar.

Alla biverkningar kommer att registreras på följande sätt:

• Sversibilitetsgrad: mild, måttlig eller allvarlig

• Relation till prövningsläkemedel: Misstänkt/inte misstänkt

• Duration

• Fortsättning till en SAE

Alla biverkningar kommer att behandlas på lämpligt sätt. De åtgärder som vidtagits för att behandla den negativa händelsen ska registreras. En SAE definieras på följande sätt:

• Dödlig eller livshotande.hotande

• Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/inkompetens

• Skapa en medfödd anomali/födelsefel

• Kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse

För att garantera patientsäkerheten, Varje SAE, oavsett misstänkt kausalitet, som inträffar efter det att patienten har lämnat informerat samtycke och fram till 7 dagar efter det att patienten har slutat delta i studien kommer att noteras genom snabb rapportering till Townsville Hospital and Health Service Human Research Ethics Committee.

Modifiering av protokollet

Alla ändringar av protokollet som kan påverka studiens utformning och genomförande kommer att kräva en formell protokolländring. En sådan ändring kommer att överenskommas av studiens utredare och godkännas av den lokala etikkommittén före genomförandet. När ändringarna har godkänts kommer de att meddelas till berörda parter.