Abstrakt

Objektiv: Att utvärdera noggrannheten hos integrerad positronemissionstomografi med 18F-fluoro-2-deoxy-d-glukos (FDG) och datortomografi (PET/CT) vid preoperativ intrathorakal lymfkörtelsstagning hos patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) och att fastställa vilken roll invasiv stadieindelning spelar för att verifiera resultaten från positronemissionstomografi (PET)/datortomografi (CT). Metoder: Retrospektiv studie på en enda institution av konsekutiva patienter med misstänkt eller patologiskt bevisad, potentiellt resektabel NSCLC som genomgår integrerad PET/CT-skanning i samma PET-center. Lymfkörtelns stadieindelning bekräftades patologiskt på vävnadsprover som tagits vid mediastinoskopi och/eller thorakotomi. Statistisk utvärdering av PET/CT-resultaten gjordes per patient och per nodalstation. Resultat: Totalt 1001 nodalstationer (723 mediastinala, 148 hilariska och 130 intrapulmonala) utvärderades hos 159 patienter. Knutor var positiva för malignitet hos 48 (30,2 %) av 159 patienter (N1 = 17; N2 = 30; N3 = 1) och 71 (7,1 %) av 1001 nodala stationer (N1 = 24; N2 = 46; N3 = 1). Vid univariat analys var lymfkörtelinvolvering signifikant associerad (p ≪ 0,05) med följande primära tumöregenskaper: ökande diameter, maximalt standardiserat upptagningsvärde >9, centralt läge och förekomst av vaskulär invasion. PET/CT stadgade sjukdomen korrekt hos 128 av 159 patienter (80,5 %), överstagning förekom hos nio patienter (5,7 %) och understagning hos 22 patienter (13,8 %). PET/CT:s totala känslighet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden och noggrannhet för att upptäcka metastatiska lymfkörtlar var 54,2 %, 91,9 %, 74,3 %, 82,3 % och 80,5 % per patient och 57,7 %, 98,5 %, 74,5 %, 96,8 % och 95,6 % per nodalstation. När det gäller N2/N3-sjukdom var PET/CT:s noggrannhet 84,9 % och 95,3 % per patient respektive per nodalstation. När det gäller nodalstorlek var PET/CT-känsligheten för att upptäcka malignt engagemang 32,4 % (12/37) i noder ≪10 mm och 85,3 % (29/34) i noder ≥10 mm. Slutsats: Våra data visar att integrerad PET/CT ger hög specificitet men låg sensitivitet och noggrannhet vid intrathorakal nodal stadieindelning av NSCLC-patienter och understryker det fortsatta behovet av kirurgisk stadieindelning.

1 Introduktion

I patienter som presenterar sig med lokaliserad och kliniskt resektabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är intrathorakal lymfkörtelstatus den viktigaste prognostiska faktorn och bestämmer den terapeutiska hanteringen.

Men även om datortomografi (CT) är den vanligaste icke-invasiva modaliteten för utvärdering av primära tumöregenskaper (dvs,

Under de senaste åren har integrerad 18F-fluoro-2-deoxy-d-glukos (FDG) positronemissionstomografi och datortomografi (PET/CT) vid upprepade tillfällen rapporterats förbättra den övergripande stadieindelningen av NSCLC-patienter genom att möjliggöra insamling av samregistrerade, rumsligt matchade funktionella och morfologiska data. Det har dock visats falskt positiva PET/CT-resultat vid nodal stadieindelning hos patienter med samtidiga inflammatoriska eller infektiösa sjukdomar, samtidigt som PET/CT-scanning på grund av den fortfarande suboptimala rumsliga upplösningen kanske inte kan identifiera metastatiska avlagringar i lymfkörtlar av normal storlek . Följaktligen fortsätter debatten om en algoritm för nodal stadieindelning som kombinerar integrerad PET/CT och invasiva förfaranden.

Det primära syftet med den här studien var att undersöka noggrannheten hos integrerad PET/CT vid preoperativ stadieindelning av intrathorakala lymfkörtlar hos patienter med lokaliserad och kliniskt resektabel NSCLC genom att använda kirurgiska och histologiska resultat som referensstandarder. Vårt sekundära mål var att fastställa vilken roll invasiva stadieindelningsprocedurer spelar för att verifiera integrerade PET/CT-fynd.

2 Patienter och metoder

2.1 Patientpopulation

Från augusti 2004 till augusti 2007 genomgick 466 konsekutiva patienter kirurgi (mediastinoskopi, främre mediastinotomi och/eller thorakotomi) för misstänkt eller patologiskt bevisad lokaliserad, kliniskt resektabel NSCLC. Före operationen fick 159 av dessa patienter (34,1 %) en integrerad PET/CT-skanning utförd i samma PET-center med samma integrerade skanner för att komplettera sjukdomstagningen, och dessa patienter ingick i den här studien. Utöver den integrerade PET/CT-undersökningen fick alla inskrivna patienter en konventionell diagnostisk undersökning, inklusive en grundlig anamnes och fysisk undersökning, laboratorietester, spirometri, lungröntgen, kontrastförstärkt hjärn-, bröst- och övre abdomen-CT samt bronkoskopi. Integrerad PET/CT utfördes inom tre veckor före operationen, och alla patienter lämnade informerat skriftligt samtycke. Patienter som fått PET/CT utfört någon annanstans, som fått induktionskemoterapi och/eller strålbehandling och patienter med en PET/CT-negativ primärtumör uteslöts. Patientuppgifter samlades in retrospektivt och analyserades från en prospektivt sammanställd elektronisk databas. De viktigaste kliniska och patologiska egenskaperna hos studiepopulationen sammanfattas i tabell 1 .

2.2 Integrerad PET/CT

Patienterna ombads fasta i minst 6 timmar före undersökningen och man försäkrade sig om att deras serumglukosnivå låg under 160 mg dl-1. Bildförvärv med integrerad PET/CT-skanner (Discovery ST; GE Medical systems) utfördes 60 minuter efter intravenös administrering av FDG (4,5-5,5 MBq kg-1). Efter att ha fastställt avbildningsfältet utfördes en datortomografi (140 kV, rörström 60 mA s-1) som användes både för anatomisk lokalisering och för beräkning av dämpningskorrigering. Därefter förvärvades PET-data i tredimensionellt (3D) läge från skallbasen till bäckenbotten i åtta till nio sängpositioner. Förvärvstiden för PET var 3 minuter per sängposition. Koronala, sagittala och transversala datamängder rekonstruerades. Samregistrerade skanningar visades med hjälp av särskild programvara (Advantage 4.2; GE Healthcare) och integrerade PET/CT-datasatser utvärderades prospektivt i samförstånd av två nuklearmedicinska läkare (E.P. och V.A.) som kände till de kliniska resultaten och resultaten av den kontrastförstärkta datortomografin, men som var blinda för de histologiska fynden. Det maximala standardiserade upptagningsvärdet (SUVmax) för primärtumören mättes med en region-of-interest-teknik och beräknades av programvaran enligt standardformler. Lung- och mediastinala lymfkörtelstationer, lokaliserade enligt Mountain och Dreslers klassificeringsschema , bedömdes som positiva för metastatisk spridning om de uppvisade ett fokuserat ökat FDG-upptag som var högre än den normala bakgrundsaktiviteten, vilket fastställdes genom kvalitativ analys.

2.3 Kirurgi och histopatologi

Alla 159 patienter genomgick en kirurgisk stadieindelning. Invasiva mediastinala stagingprocedurer utfördes hos patienter (n = 22) som ansågs vara N2/N3-lymfkörtelpositiva genom PET/CT. Cervikal mediastinoskopi användes för att ta prov på stationerna 2R, 4R, 2L, 4L och 7, och främre mediastinotomi användes för att ta prov på stationerna 5 och 6. Fem patienter uteslöts från efterföljande operation på grund av N2-sjukdom på flera stationer (n = 4) eller N3-sjukdom (n = 1). Sjutton patienter genomgick ett invasivt mediastinalt stagingförfarande följt av thorakotomi under samma operationssession på grund av icke-metastaserande mediastinala lymfkörtlar (n = 7) eller minimal N2-sjukdom, definierad som enstaka stationer, intranodal metastasering (n = 10). Den slutliga patologin bekräftade avsaknad av mediastinal lymfkörtelpåverkan hos de sju patienterna med negativa mediastinoskopifynd; den visade också på mediastinal lymfkörtelpåverkan i flera stationer hos två av de 10 patienterna med positiva mediastinoskopifynd. De 137 återstående patienterna, som ansågs vara N2-lymfkörtelnegativa enligt PET/CT, genomgick thorakotomi, lungresektion och fullständig thorakal lymfadenektomi. Totalt sett omfattade lungresektionerna pneumonektomi (n = 12), bilobektomi (n = 4), lobektomi (n = 128) och segmentektomi (n = 10). Vid thorakotomi utfördes rutinmässigt fullständig thorakal lymfadenektomi, som bestod av en bloc-resektion av alla lymfkörtlar som var tillgängliga i mediastinum och hilum. Intrapulmonala lymfkörtlar (stationerna 11 och 12) avlägsnades i det resekterade lungprovet. På subkarinal nivå avlägsnades de kontralaterala mediastinala lymfkörtlarna, som låg på den motsatta huvudstambronkusen, hos sju patienter.

Den patologiska granskningen (primära tumöregenskaper och lymfkörtelns status) utfördes med standardtekniker, och immunohistokemi användes vid behov. Patologisk TNM-stadieindelning utfördes och sjukdomen klassificerades som stadium IA hos 47 patienter (29,6 %), stadium IB hos 44 (27,6 %), stadium IIA hos sex (3,8 %), stadium IIB hos 28 (T2N1 n = 10; T3N0 n = 18 ), stadium IIIA hos 31 (T3N1 n = 1; T1N2 n = 5; T2N2 n = 24; T3N2 n = 1 ), stadium IIIB hos tre (1.9 %; en patient hade N3-sjukdom och två patienter hade T4N0-tumörer som visade satellittumörknutor i den primära tumörloben i lungan).

2.4 Dataanalys

Sensitiviteten, specificiteten, det positiva prediktiva värdet, det negativa prediktiva värdet och noggrannheten hos integrerat PET/CT vid bedömningen av intratorakal lymfkörtelinvolvering bestämdes genom att använda histologiska resultat som referensstandard. De diagnostiska egenskaperna hos integrerad PET/CT bedömdes per patient och per nodalstation. Univariatanalys för primära tumöregenskaper som är associerade med patologisk lymfkörtelpåverkan utfördes per patient med hjälp av chi-square χ2-test, Fischers exakta test, odelat t-test och variansanalys (ANOVA) där så var lämpligt. Alla andra data analyserades för signifikans med hjälp av χ2-testet eller Fischers exakta test. Ett sannolikhetsvärde på ≪0,05 ansågs vara statistiskt signifikant. Statistisk analys utfördes med programvaran StatSoft version 6.1.

3 Resultat

Histologisk typning av primärtumören visade adenokarcinom hos 100 patienter (62,9 %), skivepitelceller hos 38 (23,9 %) och andra NSCLC-celltyper hos 21 (13,2 %). Totalt 1001 nodalstationer biopsiades och utvärderades histologiskt hos 159 patienter. Det genomsnittliga antalet undersökta nodalstationer per patient var 6,3 (± 1,2) och det genomsnittliga antalet dissekerade lymfkörtlar per patient var 28,9 (± 13,3). Vid patologisk stadieindelning hade 111 av de 159 patienterna (69,8 %) ingen lymfkörtelpåverkan, 17 (10,7 %) hade N1-sjukdom, 30 (18,9 %) N2-sjukdom (enstaka station 20, flera stationer 10) och en (0,6 %) N3-sjukdom. Skipmetastasering i mediastinala lymfkörtlar konstaterades hos 23 patienter. Vid univariat analys var primära tumörkarakteristika som hade ett signifikant prediktivt värde med avseende på patologisk lymfkörtelinblandning: ökande maximal diameter (p = 0,039), SUVmax >9 (p = 0,033), centralt läge (p = 0,004) och förekomst av vaskulär invasion (p = 0,0001). Å andra sidan visade sjukdomsstället, histologin, differentieringsgraden och närvaron av nekros ingen statistisk signifikans i förhållande till patologisk lymfkörtelinvolvering.

PET/CT identifierade korrekt 102 av 111 patienter (91,9 %) som inte hade metastatisk lymfkörtelinvolvering vid histologisk analys. N1-sjukdom upptäcktes korrekt med PET/CT hos 12 av 17 patienter (70,6 %) med patologiskt bevisad sjukdom. N2/N3-sjukdom fastställdes korrekt med PET/CT hos 14 av 31 patienter (45,2 %) med positiva resultat på histologisk analys. PET/CT underskattade felaktigt 22 patienter (13,8 %). Av dessa patienter underskattades en patient från N3 till N2, två patienter från N2 till N1, 14 från N2 till N0 och fem från N1 till N0. Orsakerna till underskattning var subcentimeter stora metastaser hos 17 patienter och PET/CT:s oförmåga att skilja mellan stora centrala tumörer och intilliggande mediastinala eller pulmonella lymfkörtlar hos fem patienter. PET/CT överskattade felaktigt nio patienter (5,7 %): två patienter från N0 till N1 och sju från N0 till N2. Överstagningen berodde på inflammatoriska tillstånd (n = 6) och silicoantrakos (n = 3). Integrerad PET/CT visade en total sensitivitet på 54,2 %, en specificitet på 91,9 %, ett positivt prediktivt värde på 74,3 %, ett negativt prediktivt värde på 82,3 % och en noggrannhet på 80,5 % för upptäckt av intrathorakala nodala metastaser per patient (tabell 2 ).

Av 1001 nodalstationer som utvärderats histologiskt visade sig 71 vara positiva för malignitet. PET/CT identifierade korrekt 41 metastatiska lymfkörtelstationer (57,7 %; 19 N1, 22 N2). Falsknegativa resultat erhölls i 30 nodalstationer (fem N1, 24 N2, en N3) och falskt positiva resultat i 14 (fem N1, nio N2). Tabell 3 visar korrelationen mellan N-stadiering med PET/CT och patologiskt N-stadium. PET/CT:s totala sensitivitet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden och noggrannhet för att upptäcka intrathorakala lymfkörtlar var 57,7 %, 98,5 %, 74,5 %, 96,8 % respektive 95,6 % per nodalstation (tabell 4 ). Den vanligaste lymfkörtelstationen för ockult metastaserande engagemang var på subkarinal nivå (8 av 30 ) följt av höger övre och nedre paratracheala och hilära nivåer (fyra vardera av 30).

Den korta axeldiametern för de 71 patologiskt bevisade metastatiska lymfkörtelstationerna varierade från 3 till 37,5 mm, med ett medelvärde på 10,4 ± 4 mm. Av dessa 71 lymfkörtelstationer var 37 (52,1 %) mindre än 10 mm i kortaxeldiameter. Storleken på de 41 lymfkörtelstationer som gav sant positiva resultat på PET/CT varierade mellan 7,5 och 37.5 mm, med ett medelvärde på 13,1 ± 5,3 mm. Tolv (29,3 %) av de 41 sant positiva lymfkörtelstationerna vid PET/CT var mindre än 10 mm i kortaxeldiameter. Storleken på de 30 lymfkörtelstationer som gav falskt negativa resultat på PET/CT varierade från 3 till 15 mm, med ett medelvärde på 7,8 ± 2,7 mm. Tjugofem (83,3 %) av trettio falskt negativa lymfkörtelstationer var mindre än 10 mm i kortaxeldiameter. Faktum är att PET/CT lyckades identifiera 29 av 34 (85,3 %) metastatiska lymfkörtelstationer som mätte ≥10 mm i kortaxeldiameter och 12 av 37 (32,4 %) metastatiska lymfkörtelstationer som mätte ≪10 mm i kortaxeldiameter.

Med tanke på den centrala betydelsen av mediastinal lymfkörtelinvolvering för terapeutiskt beslutsfattande hos patienter med lokaliserad NSCLC utfördes en delmängd per patientanalys där N0-sjukdom och N1-sjukdom kombinerades för att utvärdera PET/CT-diagnostisk effektivitet vid upptäckt av mediastinal nodal metastasering. Detta resulterade i en sensitivitet på 45,2 %, en specificitet på 94,5 %, ett positivt prediktivt värde på 66,7 %, ett negativt prediktivt värde på 87,7 % och en noggrannhet på 84,9 % för PET/CT för upptäckt av mediastinal nodal metastasering per patient (tabell 5). Intressant nog hade 24 av 100 patienter med adenokarcinom och sju (11,9 %) av 59 patienter med andra NSCLC-celltyper mediastinal nodal metastasering. Patienter med adenokarcinom uppvisade betydligt högre mediastinal nodalmetastasering än patienter med andra NSCLC-celltyper (p = 0,046). Av de 17 falskt negativa N2/N3-sjukdomstolkningarna gjordes 15 (88,2 %) vid PET/CT hos patienter med adenokarcinom (p = 0,02).

En ytterligare undergrupp per nodalstation-analys där N0-sjukdom och N1-sjukdom kombinerades utfördes. Den resulterade i en sensitivitet på 46,8 %, en specificitet på 98,7 %, ett positivt prediktivt värde på 71 %, ett negativt prediktivt värde på 96,4 % och en noggrannhet på 95,3 % för PET/CT för upptäckt av mediastinal nodal metastasering. Som framgår av tabell 3 var den vanligaste platsen för mediastinal lymfkörtelsjukdom den subkarinala stationen (13 av 47 ), följt av den nedre paratracheala stationen (10 av 47 ). Den högsta graden av PET/CT-inkorrekthet bland mediastinala lymfkörtelstationer var i station 3, följt av station 5, 7 och 4. Den högsta förekomsten av både falskt positiva och falskt negativa PET/CT-resultat fanns i station 7 (3 av 9 respektive 8 av 25 ). Slutligen var 21 (84 %) av de 25 falskt negativa mediastinala lymfkörtelstationerna mindre än 10 mm i kortaxeldiameter. Av dessa 21 lymfkörtelstationer fanns 19 (90,5 %) hos patienter med adenokarcinom. Dessa patienter uppvisade högre metastasering av små mediastinala nodalknutor än vad de med andra NSCLC-celltyper gjorde.

4 Diskussion

I patienter med lokaliserad och kliniskt resektabel NSCLC dikterar närvaron och omfattningen av intrathorakal lymfkörtelinblandning behandlingsstrategin. Specifikt i närvaro av mediastinal lymfkörtelinblandning utesluter minimal N2-sjukdom, definierad som enstaka stationell, intranodal metastasering, inte i sig kirurgi som primär terapi. Å andra sidan är faktorer som är kända för att vara förknippade med en dyster prognos och som gör en första resektion oönskad, bl.a. nodal sjukdom i flera stationer, extrakapsulär invasion och omfattande lymfadenopati.

Sedan 1960-talet har cervikal mediastinoskopi använts i stor utsträckning vid mediastinell lymfkörtelsstagning av potentiella kandidater för thorakotomi. Specificiteten och den falskt positiva graden av mediastinoskopi kan antas vara 100 % respektive 0 %, medan i en genomgång av mer än 6500 patienter som genomgått mediastinoskopi mellan 1985 och 2003 var den genomsnittliga känsligheten för mediastinoskopi när det gäller att upptäcka mediastinal lymfkörtelpåverkan cirka 80 % och den genomsnittliga falsknegativa graden cirka 10 % . Falsk-negativa resultat uppstår främst i lymfkörtelstationer som inte kan nås med mediastinoskopi, även om teknikens effektivitet också är beroende av kirurgen . På senare år har transbronkiell och transoesofageal ultraljudsstyrd nålbiopsiteknik varit ett värdefullt komplement för utvärdering av mediastinoskopiska ”blinda fläckar”. Förutom att mediastinoskopi inte kan ge en fullständig bild av mediastinumet har den flera brister, bl.a. att den är invasiv, att den medför risk för morbiditet och mortalitet och att den är kostsam. Följaktligen har flera avbildningstekniker använts som en vägledning för att möjliggöra en så effektiv användning av mediastinoskopi som möjligt.

På senare tid har den integrerade PET/CT:s roll undersökts som en icke-invasiv metod för stadieindelning hos patienter med NSCLC. I den tidiga litteraturen visade integrerad PET/CT en väsentligt högre noggrannhet i den totala tumörstadieindelningen jämfört med CT och PET tolkade var för sig . Genom att PET/CT möjliggör samtidig registrering av rumsligt matchade metaboliska och anatomiska data ansågs PET/CT vara särskilt användbart för att identifiera metastatiska avlagringar i lymfkörtlar av normal storlek och för att skilja mellan hyperplastiska lymfkörtlar och förstorade metastatiska lymfkörtlar. Senare studier som fokuserade på PET/CT:s diagnostiska noggrannhet vid mediastinal lymfkörtelsstagning och som använde strikta metoder för att fastställa PET/CT-fynd, har dock gett en långt ifrån idealisk sensitivitet, specificitet och noggrannhet för PET/CT vid nodalstagning (tabell 6 ).

.