S SSRI-preparat som fluoxetin (det icke-märkesmässiga namnet på Prozac), som redan är utskrivna i stor utsträckning som antidepressiva läkemedel, har under de senaste 20 åren fått allt större acceptans för behandling av premenstruellt syndrom (PMS).
Nyare forskning har gett oss en uppfattning om hur dessa läkemedel gör detta, vilket bör bana väg för förbättrad behandling.
SSRI, som är en förkortning för selektiva serotoninåterupptagshämmare, antas fungera genom att öka nivåerna av serotonin, en neurotransmittor som förmedlar information mellan nervcellerna i hjärnan. När ett meddelande har skickats tas serotonin upp igen, men SSRI förhindrar detta och lämnar mer av kemikalien i hjärnan. Eftersom serotonin är kopplat till gott humör används det i stor utsträckning för att behandla depressions- och ångestsjukdomar.
I behandlingen av PMS verkar dock dessa läkemedel göra något annat i stället, genom att hämma ett enzym som är involverat i ämnesomsättningen av äggstockarnas steroidhormon progesteron.
Premenstruella störningar
De flesta kvinnor har upplevt några av symptomen på PMS, som inkluderar irritabilitet, ångest, trötthet, sömnstörningar och ökad smärtkänslighet, som en normal del av sin menstruationscykel. Medan ungefär en fjärdedel söker behandling för det mer löst definierade premenstruella syndromet, upplever uppskattningsvis 5 % av kvinnorna en allvarlig och försvagande form som kallas premenstruell dysforisk störning (PMDD) under sina reproduktiva år.
Vi vet att PMS orsakas av förändringar i äggstockarnas hormonproduktion under menstruationscykeln, särskilt den ungefär tiofaldiga ökningen av progesteron efter ägglossningen, följt av en kraftig minskning av dess utsöndring veckan före menstruationen. Det är viktigt att denna snabba minskning av progesteronutsöndringen i äggstockarna åtföljs av en minskning av dess metabolit allopregnanolon, en steroid som fungerar som ett starkt lugnande medel.
Med andra ord genomgår premenstruella kvinnor ett tillbakadragande av det inre lugnande ämnet allopregnanolon. Detta är en viktig bidragande faktor till PMS.
Hur behandlar man det?
Om PMS orsakas av cyklisk äggstocksaktivitet är ett möjligt botemedel att stoppa ägglossningen. Naturligtvis är detta vad som händer vid graviditet och en intressant idé är att PMS utvecklats för att driva kvinnor bort från ett infertilt parförhållande.
Det finns läkemedel som också förhindrar ägglossning, men om de används på lång sikt kräver de ytterligare behandling med syntetiska hormoner för att ersätta de saknade östrogenerna och progesteronet från äggstockarna. Sedan finns det preventiva steroider som kan undertrycka ägglossningen och ge viss lindring av PMS, men symtomen kan återkomma under abstinensblödningsperioden.
Ersättningsbehandling med progesteron är också problematisk eftersom detta kan förvärra symtomen och göra vissa patienter sömniga, troligen på grund av progesterons metabolism till överdrivna mängder av det lugnande allopregnanolon.
Användning av fluoxetin
En idealisk behandling av PMS skulle vara ett läkemedel som bromsar nedgången av allopregnanolon mot slutet av menstruationscykeln. Detta verkar vara hur fluoxetin verkar. Behandling med fluoxetin och andra SSRI kan öka koncentrationen av allopregnanolon i hjärnor hos råttor och möss, en reaktion som kan ses inom en timme och vid doser som är lägre än de som krävs för att hämma återupptaget av serotonin. Låga doser av SSRI kan också öka allopregnanolon i mänskliga hjärnor.
En nyligen genomförd studie på kvinnliga råttor visade att låga doser av fluoxetin, som inte blockerade återupptaget av serotonin men ökade allopregnanolon i hjärnan, också förhindrade utvecklingen av PMS-liknande symtom. Intressant nog blockerade de också ökningen av excitabiliteten i hjärnkretsar som medierar reaktioner på rädsla.
Fluoxetin verkar på en biokemisk omkopplare
Äggstocken och hjärnan omvandlar progesteron till allopregnanolon i två steg, som båda kontrolleras av enzymer. I det första steget omvandlas progesteron till en steroid som kallas 5α-dihydroprogesteron – en inaktiv prekursor. Det andra steget regleras av ett par enzymer, varav det ena omvandlar denna prekursor till allopregnanolon, medan det andra omvandlar allopregnanolon tillbaka till den inaktiva prekursorn. Nivån av allopregnanolon styrs alltså av balansen mellan dessa motsatta aktiviteter – i huvudsak en biokemisk omkopplare.
I råtthjärnor blockerar fluoxetin det enzym som omvandlar allopregnanolon tillbaka till den inaktiva prekursorn. Det har också samma effekt på det mänskliga enzymet. Så fluoxetin borde avtrubba det premenstruella fallet av allopregnanolon.
Köns- och åldersskillnader
Om fluoxetin höjer allopregnanolon i hjärnan på detta sätt kan vi förstå varför yngre kvinnor i reproduktiv ålder, med regelbundna fluktuationer av allopregnanolon, är mer känsliga för SSRI än män, som producerar kontinuerligt låga nivåer av denna steroid.
Denna könsskillnad kan observeras hos råttor. Faktum är att det finns allt fler bevis från djurstudier för att förhöjning av allopregnanolon i hjärnan kan vara en viktig del av det antidepressiva svaret på SSRI.
Förhöjningen av allopregnanolon i hjärnan vid endast låga doser av fluoxetin förklarar också varför kvinnor med PMS reagerar så snabbt – inom två dagar – på detta läkemedel. Däremot kan fullständiga antidepressiva reaktioner på större doser fluoxetin, som förändrar hjärnans serotoninfunktion, ta upp till två månader.
Det finns därför en grund här för behandling av PMS med låga doser av SSRI, som ges med jämna mellanrum för att minska biverkningarna av dessa läkemedel, som inkluderar illamående, diarré, anorexi, sömnlöshet, trötthet och sexuell dysfunktion. Upptäckten av ett enzym som metaboliserar allopregnanolon som en måltavla innebär att vi också kan hoppas på utveckling av mer specifika läkemedel för behandling av PMS.