I en litteraturgenomgång hittades 71 fall av SSRI-associerade extrapyramidala symtom (EPS) (Leo, 1996) (tabell). Akathisia var vanligast, följt av dystoni, parkinsonism och tardiva dyskinesiliknande tillstånd. Dessutom hittades 16 fall av förvärrad parkinsonism hos patienter med redan befintlig Parkinsons sjukdom.

Alla granskningar av fallrapporter är behäftade med inneboende begränsningar. För det första begränsas vissa fallrapporter av tvetydiga beskrivningar som gör det svårt att skilja rörelsestörningar från andra psykiatriska störningar eller andra potentiella SSRI-biverkningar. Detta är mest anmärkningsvärt i fallrapporter om akathisia som tillskrivs SSRI-användning. Ibland blir det svårt att skilja akathisia från ångest eller nervositet (Amsterdam et al., 1994; Maany och Dhopesh, 1990). Att missta komorbid ångest för SSRI-associerad akathisia kan fördröja eller störa en lämplig behandling av patientens ångestsyndrom.

För det andra, i endast ett begränsat antal fallrapporter var SSRI det enda medel som administrerades. Ofta kunde även de samadministrerade läkemedlen ge upphov till EPS. Eftersom rörelsestörningarna inte tycktes uppträda förrän efter tillägget av SSRI är det möjligt att farmakokinetiska interaktioner kan ha inträffat — vilket leder till ökad biotillgänglighet av SSRI, det samtidigt administrerade läkemedlet eller båda — och därmed leder till uppkomsten av dyskinesin (Leo, 1996). Till exempel, vid samtidig administrering med paroxetin (Paxil) var serumnivåerna av perfenazin (Trilafon) signifikant förhöjda och åtföljdes av ökade nivåer av akathisia och parkinsonism (Ozdemir et al., 1997). Dessutom kan läkemedel som normalt inte ger EPS, när de kombineras med SSRI, predisponera patienter för dyskinesi (Leo et al., 1995).

För det tredje var förekomsten av befintlig neurologisk sjukdom uppenbar i flera rapporter. Tillstånd som huvudtrauma (Coulter och Pillans, 1995) eller Parkinsons sjukdom (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) kan förklara utvecklingen eller uppkomsten av rörelsestörningar. Det är också oklart hur många av de patienter som rapporterats i litteraturen som hade odiagnostiserade eller förbisedda neurologiska tillstånd som av en slump visade sig vid tiden för SSRI-exponeringen.

För det fjärde är rapporter om SSRI-rechallenges sällsynta (Coulter och Pillans, 1995; Reccoppa et al., 1990). Trots förekomsten av förväxlingsvariabler skulle återexponering för SSRI upprätta ett starkare orsakssamband mellan SSRI-behandling och uppkomsten av rörelsestörningar. Dessa faktorer begränsar möjligheten att dra säkra slutsatser om ett orsakssamband mellan SSRI-användning och uppkomsten och/eller förvärringen av rörelsestörningar.

Patofysiologi

En enkel schematisk modell för rörelsestörningar visas i figuren. Normalt uppstår frivilliga rörelser när kortikospinalbanor genererar impulser till främre hornceller i ryggmärgen, som moduleras av basalgangliernas produktion. Gamma-aminosmörsyra (GABA) från de basala ganglierna är hämmande och förfinar aktiveringen av kortikospinalbanorna. Bristande GABA-utflöde, t.ex. vid Huntingtons sjukdom, kännetecknas av herky-jerky och främmande rörelser.

GABA-utflödet från de basala ganglierna styrs i sin tur av balansen mellan två neurotransmittorsystem, nämligen dopamin (DA) som kommer från substantia nigra och acetylkolin (ACh). De sistnämnda har motsatt inflytande på aktiviteten och därmed på utflödet från de basala ganglierna. Störningar i balansen mellan ACh och DA förändrar nettoutflödet från de basala ganglierna och ger upphov till rörelsestörningar (figur). Idiopatisk parkinsonism beror således på cellförlust i substantia nigra, vilket minskar mängden hämmande DA-inflöde till de basala ganglierna. ACh, som nu är relativt sett mindre motsatt, stimulerar de basala ganglierna och ökar det hämmande utflödet till de kortikospinala banorna, vilket ger upphov till bradykinesi, stelhet, maskliknande ansiktsuttryck, skiftande gång och andra symtom som är karakteristiska för Parkinsons sjukdom.

Den (figuren) skildrar därför också effekten av konventionella högpotenta antipsykotiska läkemedel när det gäller att ge dyskinesi. Dessa medel, såsom haloperidol (Haldol), binder DA-receptorer i de basala ganglierna och förhindrar därmed tillgång till DA som kommer från substantia nigra. Nettoeffekten, precis som vid Parkinsons sjukdom, är en ohejdad excitatorisk input från ACh-innehållande neuroner. Behandlingen består följaktligen av tillägg av ett antikolinergt medel som benstropin (Cogentin) som återställer balansen mellan DA och ACh och återställer det normala hämmande utflödet från de basala ganglierna.

Serotonin (5-HT)-innehållande raphekärnor har diffusa kopplingar till den DA-rika substantia nigra (Dray, 1981). Neurofysiologiska och elektriska stimuleringsstudier visade att 5-HT som frigörs av raphekärnorna hämmar striatala neuroner, en effekt som upphävs av 5-HT-antagonister (Davies och Tongroach, 1978). Det är därför rimligt att hämmare av neuronalt 5-HT-återupptag, genom att öka tillgången på 5-HT, kan förväntas ge en effekt som liknar effekten av DA-blockerande medel (figur). Faktum är att höga doser av fluoxetin (Prozac) har visat sig hämma DA-syntesen i framhjärnan, hippocampus och delar av de basala ganglierna, särskilt caudate-putamen (Baldessarini och Marsh, 1990). Därför kan man förvänta sig att rörelsestörningar kan uppstå vid användning av SSRI.

De fysiologiska processer som ligger till grund för utvecklingen av akatism kan inbegripa interaktion mellan serotonerga och DA-banor som innerverar mesolimbiska system. Även om det inte beskrivs här, föreslås det att den hämmande insignalen till dessa DA-banor ger upphov till den öppna och dolda rastlöshet som är karakteristisk för akatism. Noradrenerga mekanismer kan också vara inblandade.

Mekanismerna bakom SSRI-inducerade rörelsestörningar är sannolikt mer komplexa än vad som antytts ovan. Några få fallrapporter tyder på en förbättring av parkinsonism och dystoni med tillägg av SSRI (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Det är möjligt att andra sammankopplingar mellan 5-HT-innehållande innervationer med GABA- och ACh-inervationer kan bidra till utvecklingen av rörelsestörningar (Fibiger och Lloyd, 1984; Schreiber och Pick, 1995). Dessa sammankopplingar har dock ännu inte klarlagts.

Bara hur SSRI framkallar EPS och andra rörelsestörningar hos vissa patienter, men potentiellt förbättrar parkinsonism och dystoni hos andra, är fortfarande oklart. Om de mekanismer som ligger till grund för SSRI-inducerade rörelsestörningar var så enkla som illustreras här, skulle man dessutom förvänta sig att SSRI-inducerade rörelsestörningar skulle vara vanliga. I själva verket förblir frekvenserna av sådana rörelsestörningar ganska låga.

Vem är i riskzonen?

Det är möjligt att vissa patienter är mer sårbara för SSRI-inducerade rörelsestörningar än andra. Till den högre riskkategorin hör a) äldre personer, b) personer som utsätts för höga nivåer av SSRI (på grund av höga doser eller förändrad metabolism på grund av läkemedelsinteraktioner), c) patienter med samtidig neuroleptikaexponering och d) patienter med nedsatt nigro-striatal funktion. Äldre patienter kan vara känsliga för neuronal förlust, vilket gör dem sårbara för effekterna av ökad 5-HT-inmatning till nigro-striatala vägar. På grund av nedsatt leverfunktion kan de dessutom vara sårbara på grund av ökad exponering för administrerade SSRI-preparat. Det är uppenbart att exponering för neuroleptika ökar risken för rörelsestörningar, och en sådan exponering kan öka sårbarheten hos patienter som samtidigt administreras SSRI.

Man kan bara spekulera om inflytandet av kön. Även om rapporterna om kvinnliga patienter som utvecklat dyskinesi i samband med SSRI-användning är fler än rapporterna om män (tabell), kan man inte anta att kvinnor är mer sårbara. Å ena sidan kan de observerade könsskillnaderna bara återspegla en annan trend, dvs. att förekomsten av depression är större bland kvinnor och att fler kvinnor än män söker behandling för depression (Weissman och Klerman, 1977). Det kan faktiskt vara möjligt att män är mer mottagliga än kvinnor för dyskinesi i samband med SSRI-användning. Bland SSRI-behandlade patienter i ett program för läkemedelsövervakning i Nya Zeeland var antalet kvinnor (n=3 539) större än antalet män (n=1 917) (Coulter och Pillans, 1995). Trots detta var andelen män som utvecklade rörelsestörningar (n=8, 0,42 %) större än andelen kvinnor (n=7, 0,2 %) som utvecklade rörelsestörningar.

Men även om flertalet fall av SSRI-inducerade rörelsestörningar gällde fluoxetin, hade fluoxetin vid tiden för min första genomgång överträffat de andra SSRI:erna i försäljning och funnits tillgängligt längre än de andra. Följaktligen kan antalet rapporter som involverade fluoxetin helt enkelt ha varit en artefakt av dessa trender.

Å andra sidan finns det skillnader mellan SSRI:s effekter på DA-återupptagshämning. Sertralin (Zoloft) uppvisar till exempel en direkt förstärkande effekt på DA-upptagshämning (Koe et al., 1983); hämmande serotonergt inflöde till dopaminerga system skulle mildras av en sådan direkt förstärkning. Paroxetin och fluoxetin har lägre potens än sertralin för DA-upptagshämning in vitro (Richelson, 1994). Paroxetin har också antikolinerga egenskaper in vitro, vilket kan bidra till att minska sannolikheten för EPS jämfört med några av de andra SSRI:erna.

Behandlingsalternativ, slutsats

De mest försiktiga behandlingsåtgärderna kan vara dosreduktion eller utsättning av SSRI:erna, byte till ett alternativt antidepressivt medel och/eller minskning av de samadministrerade läkemedel som kan ha lett till läkemedelsinteraktioner och potentiering av rörelsestörningarna efter SSRI-administration. Andra interventioner som används för att mildra dyskinesi i samband med SSRI-användning sammanfattas i tabellen.

Med tanke på att patienternas exponering för de ovannämnda SSRI-preparaten för närvarande beräknas överstiga 85 miljoner, är rörelsestörningar i samband med SSRI-användning sällsynta. Vissa patienter kan vara mer sårbara för uppkomsten av dyskinesi efter SSRI-behandling, t.ex. äldre personer eller personer med neurologiska insulter. Kliniker kan behöva ägna särskild uppmärksamhet åt patienter som behandlas med SSRI och som behöver flera mediciner för samexisterande medicinska tillstånd eller komplicerande psykiatriska symtom. Eftersom farmakokinetiska interaktioner kan förekomma som gör patienterna mottagliga för dyskinesi bör patienterna undersökas ofta för tecken på en begynnande rörelsestörning.

Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Efficacy of alprazolam in reducing fluoxetine-induced jitteriness in patients with major depression. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.

Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetine and side effects. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .

Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .

Davies J, Tongroach P (1978), Neuropharmakologiska studier av det nigro-striatala och raphe-striatala systemet hos råtta. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.

Dray A (1981), Serotonin in the basal ganglia: Funktioner och interaktioner med andra neurala vägar. J Physiol (Paris) 77:393-403.

Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopa-inducerade dyskinesier förbättras av fluoxetin. Neurology 45(10):1855-1858.

Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the GABA hypothesis. Trends Neurosci 7:462-464.

Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonism exacerbated by paroxetine. Neurology 44(12):2406.

Keppel Hesselink JM (1993), Serotonin, depression, and PD. Neurology 43(8):1624-1625 .

Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertralin, 1S,4S-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylamin, en ny upptagshämmare med selektivitet för serotonin. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.

Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .

Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonism associerad med fluoxetin och cimetidin: en fallrapport. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.

Maany I, Dhopesh V (1990), Akathisia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .

Meerwaldt JD (1986), Treatment of hypokinetic rigid syndrome with fluvoxamine maleate. Lancet 1(8487):977-978 .

Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetine potentiates the central nervous system side effects of perphenazine: contribution of cytochrome P4502D6 inhibition in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.

Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .

Richelson E (1994), The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .