Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio
Med dussintals vacciner mot respiratoriskt syncytialvirus och monoklonala antikroppar under utveckling är många experter eniga om att nästa decennium äntligen kan komma att ge oss nya verktyg för att förebygga denna viktiga globala luftvägspatogen.
Infectious Diseases in Children frågade fyra experter – Pedro A. Piedra, MD, professor i virologi, mikrobiologi och pediatrik vid Baylor College of Medicine, Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, specialist på infektionssjukdomar hos barn vid Children’s Mercy Kansas City och biträdande professor i pediatrik vid University of Missouri-Kansas City School of Medicine, John V. Williams, MD, chef för avdelningen för pediatriska infektionssjukdomar vid UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh, och Peter F. Wright, MD, professor i pediatrik vid Geisel School of Medicine i Dartmouth – vem som skulle ha störst nytta av ett RSV-vaccin och varför.
För att få veta mer om utvecklingen av RSV-vaccin kan du läsa vårt reportage.
Piedra: RSV är den viktigaste globala luftvägspatogenen som drabbar barn under 5 år och är den främsta orsaken till lunginflammation och bronkiolit hos små barn. Nästan hälften av dödsfallen inträffar hos barn under 6 månader, och de flesta RSV-relaterade sjukhusinläggningar inträffar under de första 6 månaderna av livet, med en topp under den andra och tredje månaden när moderns antikroppar minskar.
Sedan RSV upptäcktes 1956 har epidemiologiska studier snabbt identifierat RSV som en viktig luftvägspatogen hos små barn. I mitten av 1960-talet genomfördes de första stora vaccinförsöken med ett formalininaktiverat, alunutfällt RSV-vaccin som resulterade i ökad respiratorisk sjukdom hos barn under 2 år vid efterföljande infektion med RSV. Denna förstärkta respiratoriska sjukdom dämpade entusiasmen för att utveckla RSV-vacciner för spädbarn under många år.
Under de följande 60 åren har det skett stora kunskapsvinster inom epidemiologi, patogenes, immunologi, molekylär virologi och regleringsvetenskap för RSV som har lett vaccinologin till nya nivåer. Stora mängder RSV-specifika neutraliserande antikroppar som administreras antingen som IV-immunoglobulin eller monoklonala antikroppspreparat har visat sig vara effektiva för att förebygga allvarlig RSV-infektion hos spädbarn. Dessa kliniska prövningar har utgjort en vägkarta för immuniseringsstrategier som är inriktade på spädbarn under de första sex månaderna av deras liv genom immunisering från moderns sida eller användning av mycket potenta monoklonala antikroppar.
Moderlig immunisering med ett RSV-F-vaccin håller för närvarande på att slutföra en fas 3-studie på gravida mödrar för att skydda spädbarn mot RSV-infektioner i de nedre luftvägarna (LRTI) med hypoxemi under åtminstone de första 90 dagarna i livet. Resultaten av en interimsanalys av effektiviteten förväntas i början av 2019. I en fas 2b-studie utvärderas en mycket potent monoklonal antikropp med förlängd halveringstid hos friska prematura spädbarn som är mellan 29 och 35 veckors gestationsålder och går in i sin första RSV-säsong för att förebygga medicinskt vårdad RSV LRTI.
Andra vaccinmetoder som är inriktade på små barn befinner sig i tidig klinisk utveckling (fas 1) med levande RSV-vacciner eller i senare klinisk utveckling (fas 2) med ett rekombinant vektorsvaccin.
Detta är lovande tider i och med att RSV-vacciner och en monoklonal antikropp med förlängd halveringstid som är mycket potent har avancerat till klinisk utveckling i sen fas för att förebygga LRTI orsakad av RSV hos spädbarn. Det finns en stor entusiasm över att dessa åtgärder kommer att visa sig vara väl tolererade, säkra och mycket effektiva mot måttlig till svår RSV-sjukdom hos friska spädbarn. Dessutom måste dessa produkter, om de godkänns av tillsynsmyndigheterna, göras ekonomiskt överkomliga och ha rättvis tillgång för världssamfundet för att förebygga RSV-relaterad dödlighet och sjuklighet hos spädbarn.
Schuster: RSV är en ledande orsak till akut respiratorisk sjukdom hos både barn och vuxna över 65 år, och viruset cirkulerar årligen. Primärinfektion sker vanligen hos spädbarn och småbarn, men reinfektion kan ske under hela livet och vuxna löper också risk att drabbas av RSV-relaterad morbiditet och mortalitet. RSV är en väl lämpad måltavla för vaccinutveckling på grund av de årliga epidemierna, återinfektion under hela livet och hög sjuklighet och dödlighet bland ett brett spektrum av värddjur, inklusive små barn och äldre vuxna. Många vacciner genomgår för närvarande prövningar.
Den största effekten av RSV-sjukdom inträffar hos små barn. Hos barn under 5 år orsakar RSV mer än 2 miljoner öppenvårdsbesök och mer än 57 000 sjukhusinläggningar per år. Majoriteten av smittade barn som behandlas i öppenvården och läggs in på sjukhus är yngre än 24 månader, och antalet sjukhusinläggningar är i genomsnitt 5,2 per 1 000 barn. De flesta barn som sjukhusvårdats med RSV-infektion (66-79 %) var tidigare friska, vilket tyder på att ett effektivt vaccin sannolikt skulle vara till stor nytta för alla små barn, förutom för högriskbarn, t.ex. barn med för tidig födsel eller underliggande hjärt- och lungsjukdomar. Vaccinationen skulle dock behöva påbörjas tidigt i spädbarnsåldern för att ge ett optimalt skydd för unga spädbarn.
Maternal immunisering är en alternativ strategi som fokuserar på att skydda de yngsta spädbarnen. Barn som är yngre än 6 månader har den högsta andelen sjukhusinläggningar (17 per 1 000 barn), och sjukhusinläggningarna fortsätter att öka i takt med att åldern sjunker. De högsta sjukhusinläggningsfrekvenserna förekommer hos barn under 1 månad – en population som inte skulle gynnas av immunisering av spädbarn men som kan gynnas av immunisering av mödrar. RSV-antikroppar överförs effektivt från mor till spädbarn transplacentärt efter infektion hos modern, så passiv immunitet från RSV-vaccination hos modern, i likhet med vaccination mot kikhosta hos modern, kan vara skyddande för spädbarn som är för unga för att få en RSV-vaccinserie för spädbarn. RSV är dessutom en ledande orsak till febril akut nedre luftvägsinfektion hos gravida kvinnor. Immunisering av mödrar kan därför vara en fördelaktig strategi genom att ge både aktiv och passiv immunitet till mor och barn.
Och även om RSV vanligen betraktas som en barndomssjukdom har vuxna en hög sjuklighet och dödlighet, med 177 000 sjukhusinläggningar och 14 000 dödsfall årligen hos vuxna som är 65 år eller äldre. Hos äldre och högriskvuxna är sjukdomsbördan hos sjukhusvårdade patienter rivaliserande med influensa A. I en stor kohort krävde 15 % av RSV-infekterade patienter intensivvård och 8 % avled. Äldre och högriskvuxna förblir således en annan grupp som kan dra nytta av ett RSV-vaccin.
Detta är en spännande tid inom RSV-området. Med många nya vacciner under utveckling kommer vi allt närmare ett effektivt medel mot denna sjukdom. Det behövs dock ytterligare epidemiologiska studier för att fastställa de optimala målgrupperna för dessa förebyggande åtgärder.
Williams: Den allvarligaste sjukdomen till följd av RSV inträffar hos mycket unga spädbarn och högriskbarn, t.ex. barn som föddes för tidigt eller har astma eller hjärtsjukdom, vuxna över 65 år som kan ha underliggande hälsoproblem och patienter med nedsatt immunförsvar.
Det finns flera olika patientgrupper som drabbas av allvarlig och dödlig RSV-sjukdom, men en del av utmaningen är att en vaccintyp inte kan skydda alla dessa olika grupper på grund av olika immunsvar.
Den högsta åldern för sjukhusvård för RSV hos annars friska spädbarn i USA är omkring 2-3 månaders ålder. Dessa spädbarn skulle vara en nyckelgrupp att skydda. Det bästa tillvägagångssättet är förmodligen vaccinering av modern, på samma sätt som vid stelkramp och kikhosta. I dessa fall vaccinerar vi inte spädbarnen utan mödrarna under graviditeten.
Äldre spädbarn och barn med riskfaktorer som hjärt- och lungsjukdomar, medfödda hjärtsjukdomar, astma och cystisk fibros kan få olika vacciner senare under det första levnadsåret. Denna grupp skulle börja vaccineras mellan 2 och 6 månaders ålder.
Den andra stora riskgruppen som bör vara målgrupp för ett vaccin är äldre vuxna med underliggande hälsoproblem som emfysem och hjärtsjukdomar. Detta är en växande grupp i takt med att babyboomarna går i pension och vi får fler och fler äldre vuxna.
Och även om olika vacciner kan behövas för dessa olika grupper finns det prejudikat för detta. Ett exempel är vaccinet mot bältros för äldre vuxna som har marknadsförts i flera år. Det är i huvudsak en mer potent version av barndomsvaccinet mot vattkoppor.
Det är troligt att vaccinet för äldre vuxna skulle vara annorlunda än det som skulle utvecklas för barn och det är fullt möjligt att det skulle kunna finnas två eller tre olika vacciner.
För att skydda de yngsta spädbarnen behöver man ett vaccin som kan användas sent under graviditeten. Säkerheten är oerhört viktig på grund av graviditeten. Levande vacciner används vanligtvis inte hos gravida kvinnor.
Hos äldre spädbarn eller vuxna kan dock ett levande vaccin vara mer effektivt än ett icke-levande eller ett dödat vaccin.
Äldre vuxna kan behöva ett mer potent och starkare vaccin än yngre spädbarn och barn, i likhet med vaccinet mot bältros. Den andra utmaningen när det gäller att utveckla ett vaccin för äldre vuxna är att denna population har smittats av RSV under hela sin livstid, så det finns en viss immunitet utvecklad men inte nödvändigtvis tillräckligt för att skydda dem. Detta kan påverka utvecklingen av ett vaccin för denna population.
Sammanfattningsvis har de viktigaste målgrupperna för RSV-vaccin väsentligt olika immunsvar och säkerhetsproblem; därför är det troligt att två eller tre olika vacciner och vaccinationsstrategier kan komma att behövas.
Flera företag genomför vaccinprövningar just nu, med flera i fas 1 och 2 och minst ett i fas 3-utveckling. Det är möjligt att ett licensierat vaccin kan finnas på marknaden inom 5 år, men det är troligt att ett vaccin kommer att finnas tillgängligt inom 10 år
Wright: Vem bör man inrikta sig på? Det beror på den slutliga formuleringen av det framgångsrika vaccinet. Vi har inga vacciner som har visat sig fungera i dagsläget.
För en universell vaccinstrategi studeras flera scenarier. Ett är enbart immunisering av mödrar. Ett annat är immunisering av spädbarn och ett tredje är en kombinerad immunisering av mor och spädbarn.
En strategi skulle kunna vara enbart immunisering av mor för att försöka öka nivån av antikroppar hos spädbarnet efter födseln och förhindra allvarligare sjukdomar. Den andra skulle vara att vaccinera spädbarn direkt vid ganska ung ålder, eftersom de flesta sjukhusinläggningar för RSV sker under de första sex månaderna av livet, och många av dem under de första tre månaderna av livet.
Den tredje skulle vara att kombinera immunisering av mor och barn, där en mor skulle immuniseras under graviditetens tredje trimester så att hennes antikroppsnivå vid tidpunkten för födseln i sin tur skulle överföras till barnet genom placentan. Spädbarnets antikroppsnivåer skulle vara högre under de två första månaderna av livet, vilket tros ge skydd mot allvarligare RSV-sjukdom. Ett vaccin skulle sedan ges till spädbarn för att ytterligare stärka deras immunitet.
Den universella vaccinstrategin skulle baseras på vilken strategi som är mest effektiv.
Det skulle kunna finnas utrymme för mer än ett vaccin eller en strategi, men i slutändan skulle en av dessa vaccinstrategier visa sig vara den mest effektiva. Och det skulle bli den vaccinstrategi som väljs.
Det kommer förmodligen att dröja minst 10 år innan vi har ett vaccin som är licensierat och används regelbundet. Vi kommer att få veta betydligt tidigare om någon av dessa vaccinmetoder verkligen kommer att vara effektiv. Men efterföljande steg, inklusive större försök för att fastställa säkerhet och tillverkningskapacitet i USA och kanske globalt, kommer att ta tid.
Då RSV-sjuka är nästan universell hos små barn, med ungefär 50 % av barnen som smittas under det första levnadsåret, är det ett mycket stort antal av dem som insjuknar på ett av tre sätt. De kräver ett besök av sin barnläkare, de kommer till akutmottagningen eller de läggs in på sjukhus.
Detta är en sjukdom som ganska förutsägbart uppträder på en mycket säsongsbunden basis, under vintermånaderna i USA. Det finns erkända riskfaktorer, inklusive prematuritet och underliggande kardiovaskulär sjukdom som påverkar risken för allvarligare sjukdom.
Och även om RSV inte är en vanlig dödsorsak i USA har den en betydande ekonomisk och medicinsk börda på grund av sjukdomens frekvens.
- CDC. Respiratorisk syncytialvirusinfektion (RSV). Trender och övervakning. https://www.cdc.gov/rsv/research/us-surveillance.html. Tillgänglig i augusti. 27, 2018
- Chu HY, et al. J Clin Virol. 2017;doi:10.1016/j.jcv.2017.08.017.
- ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02624947. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02624947. Tillgänglig 29 augusti 2018.
- Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2005;doi:10.1056/NEJMoa043951.
- Hall CB, et al. Pediatrics. 2013;doi:10.1542/peds.2013-0303.
- Hall CB, et al. N Engl J Med. 2009;doi:10.1056/NEJMoa0804877.
- Hause AM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy167.
ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Tillgänglig den 29 augusti 2018.
Disclosures: Piedra rapporterar att han fått bidragsstöd och fungerat som vetenskaplig rådgivare för Novavax; att han fått bidragsstöd från Janssen; att han är medlem i data- och säkerhetsövervakningsnämnden för Pfizer; att han fungerat som vetenskaplig rådgivare för AstraZeneca och Sanofi-Pasteur; och att han fungerat som rådgivare för Merck. Schuster rapporterar att hon förväntar sig att få forskningsstöd för RSV-relaterade kliniska prövningar från Janssen och Merck. Williams rapporterar att hon sitter i den vetenskapliga rådgivande nämnden för Quidel Corporation och att hon sitter i en oberoende övervakningskommitté för GlaxoSmithKline. Wright rapporterar att hon är konsult i de vetenskapliga styrelserna för flera företag som arbetar med att utveckla ett RSV-vaccin, däribland GlaxoSmithKline och Sanofi Pasteur.
Prenumerera
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Klicka här för att hantera e-postvarningar
Tillbaka till Healio
Tillbaka till Healio