Introduktion

Ett starkt samband mellan obstruktiv sömnapné (OSA) och förmaksflimmer har konsekvent observerats i både epidemiologiska och kliniska kohorter, och flera studier visar att OSA är förknippat med en ökad risk för återkommande förmaksflimmer efter kemisk eller elektrisk kardioversion eller isolering av lungvenen genom kateterablation. Studien av Neilan et al, i detta nummer av Journal of the American Heart Association,1 bidrar till ett växande antal studier som visar att OSA inte bara är förknippat med en ökad risk för återkommande förmaksflimmer efter pulmonal venisolering, utan också att behandling med kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) tycks eliminera denna överrisk.2, 3, 4 Dessa studier har vissa viktiga metodologiska begränsningar gemensamt. Förekomsten av OSA bedömdes systematiskt i endast en studie4; i de övriga studierna baserades det på en tidigare diagnos av OSA vid tidpunkten för pulmonal venisolering. Grupperna ”utan OSA” omfattar därför med största sannolikhet många patienter med OSA, vilket sannolikt leder till en underskattning av sambandet mellan OSA och återfall i förmaksflimmer jämfört med kontroller utan OSA, samtidigt som fördelarna med OSA-behandling överskattas. Följsamheten till CPAP baserades i allmänhet på självrapportering och överskattades därför sannolikt, vilket skulle leda till en underskattning av fördelarna med CPAP. Viktigast av allt är att ingen av dessa studier var en randomiserad klinisk prövning. Eftersom CPAP-observans kan vara en markör för sämre följsamhet till andra rekommenderade medicinska behandlingar som kan påverka återfallet av förmaksflimmer kan detta leda till en överskattning av fördelarna med CPAP-behandling. Trots dessa begränsningar bidrar de samstämmiga observationerna i dessa kliniska kohorter till en mängd bevis som starkt pekar på att OSA är en orsak till förmaksflimmer, och inte bara en korrelat, till förmaksflimmer.

Obstruktiv sömnapné kännetecknas av upprepade episoder av partiell eller fullständig kollaps av svalget under sömnen, vilket resulterar i stora negativa svängningar i intrathorakaltrycket under försök att ventilera genom den blockerade luftvägen (Mueller-manövern), intermittent hyperkapniskt syrebrist och vakenhet vid avslutandet av de obstruktiva händelserna. Det negativa intrathoraxtrycket leder till stora förändringar i transmuralt tryck och förmaksvolym, medan både hyperkapnisk hypoxi och vakenhet ökar aktiveringen av det sympatiska nervsystemet och resulterar i stora blodtrycksökningar. Dessa konsekvenser av OSA är sannolikt ansvariga för väldokumenterade strukturella förändringar i hjärtat, inklusive ökningar av vänster ventrikels massindex5 och vänster förmaksvolym.6 I ett urval av patienter med allvarlig OSA, normal vänster ventrikels ejektionsfraktion och utan anamnes på förmaksflimmer som undersöktes med kardiell magnetresonanstomografi före och 6 och 12 månader efter att CPAP inletts, visades att CPAP-behandling var förknippad med en markant minskning av vänster ventrikels massindex och både vänster och höger förmaksvolymindex.7 Eftersom vänster förmaksdiameter är en känd prediktor för återfall i förmaksflimmer är det troligt att strukturella förändringar i hjärtat är ansvariga för den förhöjda återfallsfrekvensen som observerats hos patienter med OSA. Neilan och medarbetare försökte utforska denna möjlighet genom att fastställa om behandling av OSA leder till gynnsam remodellering av hjärtat i en population med förmaksflimmer, och om sådan gynnsam remodellering förmedlar en minskning av risken för återkommande förmaksflimmer efter isolering av lungvenen.1 När de tar itu med denna fråga drar de fördel av magnetresonanstomografi av hjärtat som utförs som en rutinmässig del av utvärderingen före ablation, och de presenterar det största urvalet av OSA-patienter som hittills har utvärderats med detta toppmoderna mått på hjärtats struktur och funktion. I överensstämmelse med tidigare ekokardiografiska studier finner de att de starkaste strukturella korrelaten till OSA är högre vänsterkammarmassaindex och större vänster förmaksdiameter. Dessa skillnader beror dessutom nästan helt och hållet på patienter som inte använder CPAP, medan patienter som rapporterar CPAP-användning >4 timmar per natt har ett vänsterkammarmassaindex och en vänster förmaksdiameter som är praktiskt taget identiska med dem i gruppen som inte använder OSA. Eftersom CPAP-behandlingen hade inletts före magnetkameraundersökningen drar författarna slutsatsen att behandling med CPAP ledde till en gynnsam hjärtomvandling. Även om uppgifterna stämmer överens med denna tolkning, begränsar tillgången till kardiologisk avbildning vid endast en enda tidpunkt märkbart styrkan i de slutsatser som kan dras när det gäller strukturell remodellering.

Författarna har tyvärr inte utnyttjat de tillgängliga uppgifterna fullt ut för att ta itu med den viktiga fråga som de ställer: om den lägre förekomsten av återkommande förmaksflimmer vid behandlad OSA är ett resultat av behandlingens förmodade gynnsamma effekt på hjärtstrukturen (och omvänt, om strukturella avvikelser i hjärtat förklarar den ökade risken för återkommande förmaksflimmer vid obehandlad OSA). Ingen formell medlingsanalys presenteras. Den multivariabla proportionella riskregression som författarna presenterar tyder dock på att strukturella förändringar kanske inte ligger till grund för den ökade återfallsrisken vid obehandlad OSA, åtminstone när det gäller vänster förmaksdimension. I denna modell är det justerade riskförhållandet för återkommande förmaksflimmer vid obehandlad OSA (jämfört med ingen OSA) 2,8 (95 % konfidensintervall, 2,0-3,9), även om den vänstra förmaksdimensionen är signifikant förknippad med en ökad risk för återkommande förmaksflimmer, vilket är likvärdigt med den råa skillnaden i återkommande förmaksflimmer mellan dessa grupper. Detta stämmer överens med liknande resultat i studier med liknande utformning,2, 3 även om man, eftersom kardiologisk avbildning inte upprepades efter baslinjebedömningen, skulle kunna spekulera i att den remodellering som skedde under uppföljningsperioden kan ha minskat risken för återfall. (Ingen slutsats kan dras när det gäller vänsterkammarmassaindex, som inte ingick i denna modell). Med tanke på den höga prevalensen av OSA hos patienter med förmaksflimmer och de uppenbart stora effekterna av CPAP-behandling på återfallsfrekvensen efter isolering av lungvenen, skulle det inte vara svårt att utforma en randomiserad klinisk studie med adekvat effekt för att slutgiltigt fastställa om CPAP-behandling faktiskt minskar risken för sent återfall i förmaksflimmer, ett resultat som skulle få stora konsekvenser för den kliniska praktiken. Genom att bädda in en upprepad mätning av hjärtstrukturen vid ett lämpligt intervall efter det att CPAP-behandlingen inletts skulle det vara möjligt att klargöra den verkliga effekten av OSA-behandlingen på hjärtats remodellering och ge möjlighet att formellt testa i vilken utsträckning en sådan remodellering medierar den observerade minskningen av risken för återkommande förmaksflimmer.

Det finns dock goda skäl att förvänta sig att mekanismerna genom vilka CPAP-behandlingen skyddar mot återkommande förmaksflimmer inte verkar genom strukturell remodellering av hjärtat. Det har visats att risken för paroxysmalt förmaksflimmer är markant ökad under perioden omedelbart efter apné,8 vilket tyder på att akuta effekter av de hindrade andningshändelserna kan vara viktiga utlösare för induktion av förmaksflimmer. Detta kan återspegla effekterna av akuta gasutbytesavvikelser, förändringar i den autonoma aktiviteten eller de mekaniska effekterna av stora intrathorakala trycksvängningar. Hypoxemi efter obstruerad andning nämns ofta som en potentiell mediator för förmaksflimmer vid OSA, även om man på senare tid har föreslagit en viktig roll för hyperkapni, som akut minskar sårbarheten för förmaksflimmer genom att öka den effektiva refraktära förmakstiden, men som ökar sårbarheten för förmaksflimmer genom en ökad förmaksledningstid, vilket kvarstår efter återgång till eukapni i en djurmodell9 . Ökningar i hjärtats sympatiska och parasympatiska aktivitet har visats föregå flimmer i pacinginducerade modeller av förmaksflimmer.10 Nyare studier har föreslagit betydelsen av båda de autonoma systemen när det gäller att göra förmaken till en ökad risk för flimmer efter inducerade apnéer.11, 12 Linz har betonat den särskilda betydelsen av negativt intrathorakalt tryck när det gäller att främja förmaksflimmer genom vagal aktivering, vilket resulterar i en markant förkortning av förmaks effektiva refraktära period.12 I dessa djurmodeller förhindrade kombinerad betablockad plus atropin,11 ablation av främre högra ganglionplexus,11 eller renal sympatisk denervation,12 men inte enbart betablockad, induktion av förmaksflimmer. De stora förändringar i förmaksdimensionen som har påvisats under Mueller-manövern hos människor13 kan också akut förändra förmakselektrofysiologin.

Oavsett om det är de akuta effekterna av apnéiska händelser eller de kroniska strukturella förändringarna till följd av OSA som predisponerar för återkommande förmaksflimmer kan det ha viktiga terapeutiska implikationer. Om det är det förstnämnda kan specifik behandling av OSA med CPAP, eller en alternativ behandling som kontrollerar OSA, behövas för att minska risken för återfall. Detta kommer sannolikt att vara en betydande klinisk utmaning, eftersom endast hälften av patienterna med diagnostiserad OSA i Neilans studie1 följde CPAP. Denna siffra skulle sannolikt vara ännu lägre om OSA identifierades genom rutinmässig screening av patienter med förmaksflimmer, eftersom de flesta OSA-fall som identifieras på detta sätt inte rapporterar om överdriven sömnighet.4 Å andra sidan, om det är de autonoma effekterna av akuta apnéiska händelser som utlöser återkommande förmaksflimmer, kan det finnas effektiva alternativ för att förhindra OSA-relaterat återfall för de många patienter med komorbid förmaksflimmer och OSA som inte tål CPAP. Dessa kan inkludera farmakologiska modaliteter, renal sympatisk denervering eller modifiering av ablationsförfarandet för att inkludera isolering av den övre vena cava, liksom av lungvenen, vilket har föreslagits på annat håll för patienter med OSA.14

Disclosures

Ingen.

Footnotes