Leverns lober består av parenkymceller, dvs. hepatocyter och icke-parenkymceller. I motsats till hepatocyter som upptar nästan 80 % av den totala levervolymen och utför majoriteten av många leverfunktioner, är icke-parenkymala leverceller, som endast bidrar med 6,5 % av levervolymen men 40 % av det totala antalet leverceller, lokaliserade i vävnadens sinusoidala kompartment. Väggarna i den hepatiska sinusoiden kantas av tre olika celltyper: sinusoidala endotelceller (SEC), Kupfferceller (KC) och hepatiska stellatceller (HSC, tidigare kända som fettlagrande celler, Ito-celler, lipocyter, perisinusoidala celler eller A-vitaminrika celler). Dessutom finns det ofta intrahepatiska lymfocyter (IHL), inklusive pitceller, dvs. leverspecifika naturliga mördarceller, i det sinusoidala lumen. Det har blivit alltmer känt att både under normala och patologiska förhållanden regleras många hepatocytfunktioner av ämnen som frigörs från angränsande icke-parenkymala celler. Leversinusoidala endotelceller utgör slemhinnan eller väggen i leverns sinusoid. De har en viktig filtreringsfunktion på grund av förekomsten av små fenestrationer som tillåter fri diffusion av många ämnen, men inte av partiklar av chylomikronstorlek, mellan blodet och hepatocytytytytan. SEC har en enorm endocytisk kapacitet för många ligander, däribland glykoproteiner, komponenter i den extracellulära matrisen (ECM, t.ex. hyaluronat, kollagenfragment, fibronectin eller kondroitinsulfatproteoglykan), immunkomplex, transferrin och ceruloplasmin. SEC kan fungera som antigenpresenterande celler (APC) i samband med både MHC-I- och MHC-II-begränsning med utveckling av antigenspecifik T-cellstolerans som följd. De är också aktiva i utsöndringen av cytokiner, eikosanoider (dvs. prostanoider och leukotriener), endotelin-1, kväveoxid och vissa ECM-komponenter. Kupfferceller är intrasinusoidalt belägna vävnadsmakrofager med en uttalad endocytisk och fagocytisk kapacitet. De är i ständig kontakt med partikulärt material från tarmen och lösliga bakterieprodukter, så att man kan förvänta sig en undertröskelnivå för deras aktivering i den normala levern. Hepatiska makrofager utsöndrar potenta mediatorer för det inflammatoriska svaret (reaktiva syrearter, eikosanoider, kväveoxid, kolmonoxid, TNF-alfa och andra cytokiner) och kontrollerar därmed den tidiga fasen av leverinflammation och spelar en viktig roll i det medfödda immunförsvaret. Kupffercellernas höga exponering för bakterieprodukter, särskilt endotoxin (lipopolysackarid, LPS), kan leda till en intensiv produktion av inflammatoriska mediatorer och i slutändan till leverskador. Förutom de typiska makrofagaktiviteterna spelar Kupffer-cellerna en viktig roll i rensningen av senescenta och skadade erytrocyter. Leverns makrofager modulerar immunsvar via antigenpresentation, undertryckande av T-cellsaktivering av antigenpresenterande sinusoidala endotelceller via parakrina effekter av IL-10, prostanoider och TNF-alfa samt deltagande i utvecklingen av oral tolerans mot bakteriella superantigener. Vid leverskador och inflammation utsöndrar Kupffercellerna dessutom enzymer och cytokiner som kan skada hepatocyterna och är aktiva i ombildningen av den extracellulära matrisen. Hepatiska stellatceller finns i det perisinusoidala utrymmet. De kännetecknas av rikligt med intracytoplasmatiska fettdroppar och förekomsten av välförgrenade cytoplasmatiska processer, som omsluter endotelceller och utgör en dubbel beklädnad för sinusoid. I den normala levern lagrar HSC A-vitamin, kontrollerar omsättningen av extracellulär matris och reglerar sinusoidernas kontraktilitet. Akut skada på hepatocyter aktiverar omvandlingen av vilande stellatceller till myofibroblastliknande celler som spelar en nyckelroll i utvecklingen av inflammatoriska fibrotiska reaktioner. Pit-celler utgör en leverassocierad population av stora granulära lymfocyter, dvs. naturliga mördarceller (NK-celler). De dödar spontant en mängd olika tumörceller på ett MHC-oberoende sätt, och denna antitumöraktivitet kan förstärkas genom utsöndring av interferon-gamma. Förutom pitceller innehåller den vuxna levern andra subpopulationer av lymfocyter, t.ex. gamma-delta-T-celler och både ”konventionella” och ”okonventionella” alfa-beta-T-celler, varav de senare innehåller leverspecifika NK-T-celler. Utvecklingen av metoder för isolering och odling av de viktigaste levercelltyperna gjorde det möjligt att visa att både icke-parenkymala och parenkymala celler utsöndrar tiotals mediatorer som utövar flera parakrina och autokrina verkningar. Samodlingsexperiment och analyser av effekterna av konditionerade medier på kulturer av en annan levercellstyp har gjort det möjligt att identifiera många ämnen som frigörs från icke-parenkymala leverceller och som uppenbarligen reglerar vissa viktiga funktioner hos angränsande hepatocyter och icke-hepatocyter. Till de nyckelmediatorer som är involverade i den intercellulära kommunikationen i levern hör prostanoider, kväveoxid, endotelin-1, TNF-alfa, interleukiner och kemokiner, många tillväxtfaktorer (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) och reaktiva syrearter (ROS). Paradoxalt nog är levercellernas samarbete bättre förstått under vissa patologiska förhållanden (dvs. i experimentella modeller av leverskador) än i normal lever på grund av möjligheten att jämföra den cellulära fenotypen under in vivo- och in vitro-förhållanden med funktionerna i det skadade organet. Regleringen av A-vitaminmetabolismen är ett exempel på den fysiologiska betydelsen av cellulär korsverkan i den normala levern. Majoriteten (upp till 80 %) av kroppens totala A-vitamin lagras i levern som långkedjiga fettsyraestrar av retinal, som fungerar som huvudkälla för retinoider som utnyttjas av alla vävnader i hela kroppen. Hepatocyterna är direkt involverade i upptaget av chylomikronrester från blodet och i syntesen av retinolbindande protein som överför retinol till andra vävnader. Mer än 80 % av leverns retinoider lagras dock i lipiddroppar i hepatiska stellatceller. HSC kan både ta upp och frigöra retinol beroende på kroppens retinolstatus. Aktiviteten hos vissa viktiga enzymer i vitamin A-metabolismen har visat sig vara många gånger högre per proteinbas i stellatceller än i hepatocyter. Trots framsteg i förståelsen av de roller som dessa två celltyper spelar i den hepatiska retinoidmetabolismen har man inte helt klarlagt hur retinoiderna rör sig mellan parenkymcellerna, stellatcellerna och blodplasman. Det sinusoidala blodflödet regleras i stor utsträckning av hepatiska stellatceller som kan dra ihop sig på grund av förekomsten av alfa-actin från glatt muskulatur. De viktigaste vasoaktiva substanserna som påverkar konstriktion eller relaxation av HSC härrör både från avlägsna källor och från närliggande hepatocyter (kolmonoxid, leukotriener), endotelceller (endotelin, kväveoxid, prostaglandiner), Kupfferceller (prostaglandiner, NO) och stellatcellerna själva (endotelin, NO). Det cellulära samspelet, som återspeglas av den finjusterade moduleringen av sinusoidal kontraktion, störs under patologiska förhållanden, t.ex. endotoxemi eller leverfibros, genom överdriven syntes av vasoregulatoriska föreningar och inblandning av ytterligare mediatorer som verkar parakrint. Levern är en viktig källa till vissa tillväxtfaktorer och tillväxtfaktorbindande proteiner. Även om hepatocyter syntetiserar huvuddelen av insulinliknande tillväxtfaktor I (IGF-I) kan även andra typer av icke-parenkymala leverceller producera denna peptid. Cellspecifikt uttryck av olika IGF-bindande proteiner som observerats i levern hos råtta och människa ger möjlighet till specifik reglering av den hepatiska IGF-I-syntesen, inte bara av tillväxthormon, insulin och IGF-I, utan också av cytokiner som frigörs från aktiverade Kupffer- (IL-1, TNF-alfa, TGF-beta) eller stellatceller (TGF-alfa, TGF-beta). Hepatiska stellatceller kan påverka omsättningen av hepatocyter genom syntesen av potenta positiva såväl som negativa signaler såsom hepatocyte-growth-factor respektive TGF-beta. Även om hepatocyter inte verkar producera TGF-beta, ett pleiotropt cytokin som syntetiseras och utsöndras i latent form av Kupffer- och stellatceller, kan de bidra till dess verkan i levern genom intracellulär aktivering av latent TGF-beta och utsöndring av den biologiskt aktiva isoformen. Många mediatorer som når levern under inflammatoriska processer, t.ex. endotoxiner, immunkomplex, anaphylatoxiner och PAF, ökar glukosproduktionen i den perfunderade levern, men gör det inte i isolerade hepatocyter, eftersom de verkar indirekt via prostaglandiner som frisätts från Kupffercellerna. I levern modulerar prostaglandiner, som syntetiseras från arakidonsyra huvudsakligen i Kupffer-celler som svar på olika inflammatoriska stimuli, den hepatiska glukosmetabolismen genom att öka glykogenolysen i intilliggande hepatocyter. Frisättningen av glukos från glykogen stöder den ökade efterfrågan på energibränsle från inflammatoriska celler, t.ex. leukocyter, och möjliggör dessutom en ökad glukosomsättning i sinusoidala endotelceller och Kupfferceller, vilket är nödvändigt för att dessa celler ska kunna försvara sig effektivt mot invaderande mikroorganismer och oxidativ stress i levern. Leukotriener, en annan oxidationsprodukt av arakidonsyra, har vasokonstriktiva, kolestatiska och metaboliska effekter i levern. En transcellulär syntes av cysteinylleukotriener (LTC4, LTD4 och LTE4) fungerar i levern: LTA4, en viktig intermediär, syntetiseras i Kupffer-celler, tas upp av hepatocyter, omvandlas till den potenta LTC4 och släpps sedan ut i det extracellulära utrymmet och verkar på ett parakrint sätt på Kupffer- och sinusoidala endotelceller. Hepatocyter är således målceller för eikosanoider och platsen för deras omvandling och nedbrytning, men kan inte direkt oxidera arakidonsyra till eikosanoider. (SAMMANFATTNING FÖRKORTAD)