Differentieringen av TH från MGD är viktig av tre skäl. För det första rekommenderas en bilateral gonadektomi så snart som möjligt hos alla individer med MGD som innehåller Y-kromosomalt material. Det finns ingen fördel med att fördröja operationen eftersom ungefär en tredjedel av patienterna med MGD utvecklar gonadoblastom under det första till fjärde decenniet i livet (3) och eftersom 30 % av gonadoblastomen överväxts av mer maligna könscellstumörer, t.ex. germinom, endodermal sinustumör, omoget teratom, embryonalt karcinom eller choriokarcinom (2, 3). I TH kan dock endast avlägsnande av den motsatta gonaden från det tilldelade könet och en biopsi av kvarvarande gonadvävnad för histologisk utvärdering vara lämpligt. För det andra är könsbestämning avgörande för behandlingen av patienter med TH eftersom dessa patienter vanligtvis inte har några andra utvecklingsmissbildningar, och därför kan normala sexuella och reproduktiva funktioner uppnås genom korrekt behandling och könsbestämning vid ung ålder (4). Efter avlägsnande av den testikulära delen av en ovotestis får cirka 38 % av TH-patienterna med karyotyp 46,XX menstruation vid 14 års ålder (5); ägglossning (6) och framgångsrikt barnafödande har också beskrivits (8, 9, 10, 11). Däremot är det viktigt att bilaterala gonadektomier utförs hos patienter med MGD innan patienten når puberteten, inte bara för att förhindra utveckling av maligna tumörer utan också för att undvika virilisering om patienten ska uppfostras som kvinna. Hos de tre patienterna med MGD i vår studie har dock kontralaterala differentierade gonader bevarats under noggrann klinisk uppföljning fram till patienternas pubertet så att de kan uppfostras som män. För det tredje är vissa medicinska problem, såsom bristande immunoglobulinnivåer, avvikande benutveckling av innerörats strukturer samt kardiovaskulära och renala anomalier, vanligare hos MGD-patienter än hos TH-patienter; därför bör patienter med MGD få mer medicinsk uppmärksamhet (1, 3).
För en differentialdiagnos är kromosomala konstitutioner inte till någon hjälp. Olika typer av kromosomala avvikelser har beskrivits i fall av TH, t.ex. 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY; och andra (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). MGD-fall har också heterogena kromosomala förändringar men kännetecknas vanligen av en 45,X/46,XY; 45,X/47,XYY; eller 46,XY-karyotyp (12). Patogenesen för TH och MGD är fortfarande oklar, men nyligen genomförda studier visar att könsbestämning inte beror på en enkel hierarkisk kaskad av genverkan utan på ett komplext nätverk av genuttryck och protein-proteininteraktion där SRY, SOX9, WT1 och SF1 är inblandade (13, 14). I fall av 46,XX sann hermafroditism har mosaikism med en Y-bärande cellinje på låg nivå (15) eller partiell inaktivering av den Y-bärande X-kromosomen som bildades under faderns meios (16, 17) föreslagits för att förklara mekanismen för den onormala sexuella utvecklingen. I fall av MGD saknades vanligtvis mutationer i SRY-gener (18), men cytogenetisk mosaikism, mutationer i generna nedströms SRY och oparade eller ofullständigt parade X-kromosomer har föreslagits som en mekanism för att orsaka defekt bildning av follikelmanteln och degeneration av oocyter (19).
Omkring 400 000 primordiala folliklar, som var och en innehåller en primär oocyt, är inbäddade i stroma i den normala ovariekortexen vid födseln, och oogonia eller primordiala könsceller saknas vanligtvis (20, 21). Därför anses förekomsten av många primordialfolliklar som innehåller primära oocyter med eller utan mognande folliklar vara välutvecklad äggstocksvävnad när man ställer en definitiv diagnos av TH efter födseln, och fyndet av sällsynta primordialfolliklar är otillräckligt för att kalla det för äggstocksvävnad. Mer mogna follikelstrukturer, såsom primära eller antrala folliklar, kan identifieras, men dessa är inte absolut nödvändiga för att ställa diagnosen TH. Primitiva könskordeliknande strukturer med många primordiala könsceller efter födseln bör inte förväxlas med välutvecklad ovarievävnad, även om de är inbäddade i stroma av ovarietyp.
Det är anmärkningsvärt att fem av sex fall med MGD i vår studie uppvisade antingen gonadoblastomliknande eller könskordeliknande stromala tumörliknande områden. Många könscellskomponenter var intimt blandade med könskordliknande element i de förstnämnda, medan de flesta könscellskomponenterna var eliminerade i de sistnämnda. Spridda lymfoida aggregat med en sällsynt könscellskomponent inom stroma av ovarietyp i ett fall (fall 9) gav upphov till möjligheten av en immunmekanism som är involverad i den degenerativa process som bildar en strimmig gonad. Antalet primordiala könsceller varierar beroende på patientens ålder vid tidpunkten för den histologiska diagnosen, och praktiskt taget inga är påvisbara vid tidpunkten för puberteten (2). Därför trodde vi att könscellerna migrerade till genitalkammen och att det sedan skedde en accelererad atresi av primordiala könsceller och könsbandsstromaceller för att bilda streak gonad under den prenatala eller tidiga postnatala perioden.
Gonadoblastom kallades så eftersom det verkade rekapitulera gonadutvecklingen mer fullständigt än någon annan typ av tumör (22). Storleken på de gonadoblastomliknande eller granulosacellstumörliknande områdena i våra fall var dock för små för att kunna diagnostiseras som sådana, och de uppvisade inte mitotisk aktivitet. Dessutom visade dessa strukturer sekventiella förändringar av degeneration av könscellerna och könsbandsstromacellerna i stroma av ovarietyp (fig. 3A-D).
Närvaron av testikelvävnad hämmar inte helt ovariefunktionen; därför är det histologiska utseendet på ovarieavdelningen i en ovotestis vanligen normalt, och den kan visa tecken på ägglossning i puberteten i cirka 50 % av fallen (6). Å andra sidan hämmas sekretionen av testikelhormonet av den negativa återkopplingseffekten av ovarialsteroider genom hämning av gonadotropin (4). I vår studie var testikelavdelningarna hos patienter med TH de av normala prepubertala (omogna) testiklar och kunde inte särskiljas från dem hos patienter med MGD (fig. 1A). När patienterna blir äldre uppvisar testikelavdelningarna hos TH-patienter dock oftare avvikelser, såsom tubulär atrofi, dålig utveckling av könsceller, Leydigcellshyperplasi och skleros, eftersom hypofysens gonadotropiner kan undertryckas av den negativa återkopplingseffekten av ovarialsteroider som utsöndras av ovarialavdelningen (4, 6) och eftersom dessa är de viktigaste regulatorerna av spermatogenesen i mänskliga testiklar. Kliniskt kan förekomsten av funktionell testikelvävnad fastställas med hjälp av ett hCG-stimuleringstest hos en vuxen. En ökning av testosteronnivån tyder på att det finns fungerande Leydigceller. Hos små barn kanske testet dock inte återspeglar funktionen hos normal testikelvävnad på grund av de dåligt utvecklade Leydigcellerna i interstitium i båda tillstånden. I vår studie utfördes hCG-stimuleringstester hos 6 av 10 patienter (tre TH- och tre MGD-patienter), men endast en patient med TH uppvisade en förhöjd testosteronnivå, vilket tyder på förekomsten av fungerande Leydigceller.
Närvaron av de inre eller yttre könsorganen utgör inte grunden för en differentialdiagnos mellan TH och MGD. Hos normala manliga embryon orsakar anti-mulleriskt hormon (AMH) som utsöndras av pre-Sertoli-cellerna en snabb regression av de mülleriska kanalerna mellan den 8:e och 10:e veckan (20, 21). I våra fall identifierades rester av den mülleriska kanalstrukturen, rudimentär livmoder och äggledare i alla utom ett fall i både TH och MGD. Hos individer med TH eller MGD är det troligt att AMH är bristfällig eller att de paramesonefriska kanalerna inte reagerar på normalt AMH.
Slutsatsen är att differentieringen mellan TH och MGD till stor del är beroende av det histologiska utseendet på gonaderna. Kliniska särdrag, såsom cytogenetiska resultat, hormonprofiler och interna duktsystem verkar inte vara användbara i en differentialdiagnos. Därför är en grundlig undersökning av all resecerad eller biopsierad gonadvävnad och tillämpning av strikta histologiska kriterier för att definiera ovarievävnad, närvaron av många primordiala eller mognande folliklar som innehåller primära oocyter när man ställer en slutgiltig diagnos av TH efter födseln viktigt för att kunna skilja mellan de två tillstånden.