Patofysiologi

Inhalation av Mycobacteriumtuberculosis leder till ett av fyra möjliga resultat:

• Omedelbar eliminering av organismen
• Latent infektion
• Debut av aktiv sjukdom (primär sjukdom)
• Aktiv sjukdom många år senare (reaktiveringssjukdom).

För personer med latent infektion och utan underliggande medicinska problem förekommer reaktiveringssjukdom i 5-10 procent av fallen. Risken för reaktivering är markant ökad hos patienter med hiv. Dessa utfall bestäms av samspelet mellan faktorer som kan hänföras till både organismen och värden.

Primär sjukdom

Av de cirka 10 procent av de infekterade individerna som utvecklar aktiv sjukdom gör ungefär hälften det inom de första två till tre åren och beskrivs som utvecklande av snabbt progressiv eller primär sjukdom.

Tuberkelbacillerna etablerar infektion i lungorna efter att de transporteras i droppar som är tillräckligt små (5 till 10 mikrometer) för att nå de alveolära utrymmena. Om värdens försvarssystem inte lyckas eliminera infektionen förökar sig bacillerna i alveolära makrofager och dödar så småningom cellerna.De infekterade makrofagerna producerar cytokiner och kemokiner som lockar till sig andra fagocytiska celler, inklusive monocyter, andra alveolära makrofager och neutrofiler, som så småningom bildar en nodulär granulomatös struktur som kallas tuberkel. Om bakterieförökningen inte kontrolleras, utvidgas knölen och bacillerna går in i lokala dränerande lymfkörtlar. Detta leder till lymfadenopati, en karakteristisk klinisk manifestation av primär tuberkulos (TB). Den skada som uppstår genom tuberkelns expansion i lungparenkymet och lymfkörtelns inblandning kallas Ghon-komplexet.Bakteriemi kan följa med den första infektionen.

Bacillerna fortsätter att föröka sig tills ett effektivt cellmedierat immunsvar (CMI) utvecklas, vanligen två till sex veckor efter infektionen.Om värddjuret inte lyckas få till stånd ett effektivt CMI-svar och en vävnadsreparation leder det till en progressiv förstörelse av lungan. Tumörnekrosfaktor (TNF)-alpha, reaktiva syre- och kväveintermediärer och innehållet i cytotoxiska celler (granzymes, perforin) kan alla bidra till utvecklingen av kaseatingekros som kännetecknar en tuberkulös lesion.

Okontrollerad bakterietillväxt kan leda till hematogen spridning av baciller för att ge disseminerad tuberkulos. Disseminerad sjukdom med lesioner som liknar hirsfrön kallas miliär tuberkulos. Bakterier kan också spridas genom erosion av de kaskadeartade lesionerna till lungornas luftvägar – och värden blir då smittsam för andra. I avsaknad av behandling leder detta till döden i 80 procent av fallen. De återstående patienterna utvecklar en kronisk sjukdom eller tillfrisknar. Kronisk sjukdom kännetecknas av upprepade episoder av läkning genom fibrotiska förändringar kring lesionerna och vävnadsnedbrytning. Fullständig spontan utrotning av bacillerna är sällsynt.

Reaktiveringssjukdom

Reaktivering av tuberkulos beror på proliferation av en tidigare vilande bakterie som frösatts vid tidpunkten för den primära infektionen. Bland personer med latent infektion och utan underliggande medicinska problem förekommer reaktiveringssjukdom hos 5-10 procent. Immunosuppression är förknippad med reaktivering av tuberkulos, även om det inte är klart vilka specifika värdfaktorer som upprätthåller infektionen i ett latent tillstånd och vad som utlöser att den latenta infektionen blir öppen. Se tidigare artikel om immunosuppressiva tillstånd som är förknippade med reaktivering av tuberkulos. Sjukdomsförloppet vid reaktivering av tuberkulos tenderar att vara lokaliserat (i motsats till primär sjukdom): det finns lite regional lymfkörtelpåverkan och lesscaseation. Läsionen uppträder vanligen vid lungsäckarna, och disseminerad sjukdom är ovanlig om inte värden är allvarligt immunsupprimerad. Man tror i allmänhet att latent tuberkulos som har lyckats begränsas ger skydd mot efterföljande tuberkulosexponering

Figur1. Patofysiologi vid tuberkulos

Reproducerat med tillstånd från ”Immune responses to tuberculosis in developing countries:implications for new vaccines” av Graham A. W. Rook, Keertan Dheda, AlimuddinZumla i Nature Reviews Immunology publicerad av Nature Publishing Group Aug 1,2005

Microbiology

M.tuberculosis (MTB) tillhör släktet Mycobacterium som omfattar mer än 80 andra arter. Tuberkulos (TB) definieras som en sjukdom som orsakas av medlemmar av M. tuberculosis-komplexet, som omfattar tuberkulosbacillen (M. tuberculosis), M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. caprae och M. pinnipedi .

Cellutvecklingen: Det mykobakteriella cellhöljet består av en kärna av tre makromolekyler som är kovalent bundna till varandra (peptidoglykan, arabinogalaktan och mykolsyror) och en lipopolysackarid, lipoarabinomannan (LAM), som tros vara förankrad i plasmamembranet.

Innehållande egenskaper: Cellväggskomponenterna ger mykobakterier deras karakteristiska färgningsegenskaper. Organismen färgar positivt med Gram-färg. Mykolsyrastrukturen ger bakterien förmågan att motstå att avfärgas med syraalkohol efter att ha färgats med vissa anilinfärgämnen, vilket har lett till benämningen acid fast bacillus (AFB). Mikroskopi för att påvisa AFB (med hjälp av Zehl-Neelsen- eller Kinyoun-färg) är det vanligaste förfarandet för att diagnostisera TB; ett prov måste innehålla minst 10 kolonibildande enheter (CFU)/mL för att ge ett positivt utstryk. Mikroskopi av prover som färgats med ett fluorkromat (t.ex. auramin O) är ett enklare, effektivare och känsligare alternativ. Mikroskopisk detektion av mykobakterier skiljer dock inte M. tuberculosis från icke-tuberkulösa mykobakterier.

Växtegenskaper: MTB är aeroba bakterier. Deras reproduktion ökar vid närvaro av 5-10% CO2 i atmosfären. De odlas på kulturmedier med hög lipidinnehåll, t.ex. Lowenstein-Jensen (LJ)-medium. Generationstiden för TB är ungefär 12-18 timmar, vilket innebär att odlingarna måste inkuberas i tre till sex veckor vid 370 C tills spridningen blir mikroskopiskt synlig. Det har utvecklats ett buljongbaserat odlingssystem för att förbättra hastigheten och känsligheten för detektion. IAFB-utstrykningspositiva prover kan BACTEC-systemet påvisa M. tuberculos inom cirka åtta dagar (jämfört med cirka 14 dagar för utstrykningsnegativa prover)

Testning av läkemedelskänslighet: Testning av läkemedelskänslighet blir allt viktigare med uppkomsten av allt mer resistenta isolat av M. tuberculosis. Förutom de konventionella metoderna för att testa M.tuberculosis läkemedelskänslighet har metoder som bygger på automatiserade system och PCR-baserade tester utvecklats. MODS-testet (Microscopic Observation Drug Sensitivity) är ett annat läkemedelskänslighetstest för vätskekultur som bygger på observation av M. tuberculosis tillväxt i flytande buljongmedium som innehåller ett testläkemedel. I en utvärdering av 3 760 sputaprover med hjälp av MODS, det automatiserade MB/BacT-systemet och Löwenstein-Jensen-odling var känsligheten 98, 89 respektive 84 procent och mediantiden för testresultaten var 7, 22 respektive 68 dagar . Xpert MTB/RIF är ett integrerat system som kombinerar provberedning i ett modulärt kassettsystem och realtids-PCR. År 2010 rekommenderade WHO att denna teknik skulle användas i stället för traditionell smetmikroskopi för diagnos av läkemedelsresistent tuberkulos eller tuberkulos hos hiv-infekterade patienter . Testet har visat sig ha en känslighet på mer än 98 procent i tuberkulosfall med sputumutstryk som är positiva till tuberkulos och 75-90 procent i tuberkulosfall som är negativa till utstryksutstryk. Känsligheten vid upptäckt av rifampicinresistent MTB var över 97 procent, medan specificiteten varierade mellan 98 och 100 procent.Testet kan ge resultat på mindre än två timmar. Här bedöms rifampicinresistens som ett surrogat för multiresistent MTB.

Slutsats

Sydsudan står inför stora utmaningar när det gäller att kontrollera tuberkulos. Detta beror delvis på ett begränsat laboratorienätverk och avsaknaden av ett referenslaboratorium för tuberkulos (författarens observation).

1. ComstockGW. Epidemiologi för tuberkulos. Am RevRespir Dis 1982; 125:8.
2. Nationell handlingsplan för att bekämpa multiresistent tuberkulos. MMWR Recomm Rep 1992; 41:5.
3. BarnesHL, Barnes, IR. Livslängden vid lungtuberkulos med kavitet. Am Rev Tuberculosis 1928; 18:412.
4. Sarafino Wani RL. 2012. Tuberkulos 1. Epidemiologi för mycobacterium tuberculosis.SSMJ; 5(2): 45-46
5. HeimbeckJ. Infektionen av tuberkulos. ActaMed Scand 1930; 74:143.
6. van Soolingen D, Hoogenboezem T, de Haas PE, etal. Ett nytt patogent taxon av Mycobacteriumtuberculosis-komplexet, Canetti: karakterisering av ett exceptionellt isolat från Afrika. Int J Syst Bacteriol 1997; 47:1236.
7. McNeilMR, Brennan PJ. Struktur, funktion och biogenes av cellhöljet hos mykobakterier i förhållande till bakteriefysiologi, patogenes och läkemedelsresistens; några tankar och möjligheter som härrör från ny strukturinformation. Res Microbiol 1991; 142:451.
8. AllenBW, Mitchison DA. Antal livskraftiga tuberkelbaciller i sputum relaterade till graderingar av smetar och odling. Med Lab Sci 1992;49:94.
9. Kent, PT, Kubica, GP. Folkhälsomykobakteriologi: En vägledning för nivå III-laboratoriet. Centers for Disease Control, USPHS. 1985.
10. Hanna, BA. Diagnos av tuberkulos med mikrobiologiska metoder. I: Tuberculosis, Rom, WN, Garay, S (Eds), Little,Brown, Boston1995
11. RobertsGD, Goodman NL, Heifets L, et al. Utvärdering av den radiometriska BACTEC-metoden för återvinning av mykobakterier och testning av mykobacteriumtuberculosis på känslighet för läkemedel från syrafasta utstrykpositiva prover. J Clin Microbiol 1983; 18:689.
12. Morgan MA, Horstmeier CD, DeYoung DR, RobertsGD. Comparisonof a radiometric method (BACTEC) and conventional culture media for recovery ofmycobacteria from smear-negative specimens. JClin Microbiol 1983; 18:384.
13. CanettiG, Rist N, Grosset J. Mätning av tuberkulosbacillens känslighet för antibacillära läkemedel med hjälp av proportionsmetoden. Metodik, resistenskriterier, resultat och tolkning. RevTuberc Pneumol (Paris) 1963; 27:217.
14. CanettiG, Froman S, Grosset J, Et Al. Mykobakterier: Laboratory Methods For TestingDrug Sensitivity And Resistance. BullWorld Health Organ 1963; 29:565.
15. MooreDA, Evans CA, Gilman RH, et al. Microscopic-observation drug-susceptibilityassay for the diagnosis of TB. N Engl JMed 2006; 355:1539.
16. WHO. Tuberkulosdiagnostik: Automatiserat DNA-test. http://www.who.int/tb/features_archive/new_rapid_test/en/ (Tillgänglig den7 maj 2012).
17. HelbD, Jones M, Story E, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis andrifampin resistance by use of on-demand, near-patient technology. J Clin Microbiol 2010; 48:229.
18. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Snabb molekylär detektion av tuberkulos och rifampinresistens. NEngl J Med 2010; 363:1005.
19. NicolMP, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for the diagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in CapeTown, South Africa: a descriptive study. LancetInfect Dis 2011; 11:819.