Abstract

Vitamin D har immunmodulerande effekter på både det medfödda och det adaptiva immunsystemet, vilket kan förklara de ökande bevisen som kopplar samman D-vitamin med allergiska sjukdomar. Det finns en mängd studier som beskriver en gynnsam effekt av D-vitamin på prevalens och svårighetsgrad av atopisk dermatit (AD). Observationer som kopplar höga D-vitaminnivåer till en ökad risk för att utveckla antiakuta sjukdomar har dock också publicerats, vilket i praktiken skapat en kontrovers. I denna artikel granskar vi den befintliga litteraturen om sambandet mellan AD och D-vitaminnivåer, med fokus på barndomen. I dagsläget är D-vitamins roll vid Alzheimers sjukdom långt ifrån klar; ytterligare studier behövs särskilt för att bekräfta den lovande terapeutiska rollen av D-vitamintillskott vid Alzheimers sjukdom i barndomen.

1. Introduktion

Atopisk dermatit (AD) är ett vanligt kroniskt inflammatoriskt tillstånd som kliniskt kännetecknas av pruritus, eksematösa lesioner och en defekt epidermal barriär .

AD drabbar främst barn, men kan förekomma hos vuxna ; dessa patienter uppvisar både försämrad hudbarriärfunktion och defekter i hudens medfödda immunitet .

AD är ofta förknippad med en personlig eller familjehistoria av typ I-allergier (allergisk rinit och astma) och utvecklas genom ett komplext samspel mellan miljömässiga, genetiska och immunologiska faktorer.

Härvarande behandling av allvarlig sjukdom är en utmaning eftersom säkerhetsprofilen för tillgängliga systemiska behandlingar begränsar användningen av dem.

2. D-vitamin

D-vitamin (även känt som kolekalciferol) är ett aktivt steroidhormon. D-vitaminets funktion, som traditionellt förknippas med kalcium- och fosfathomeostas, anses vara mycket komplex, och dess potentiella roller vid kardiovaskulära, neoplastiska och mikrobiella infektioner och autoimmuna sjukdomar har undersökts i nyligen genomförda studier . Brist och otillräcklighet av D-vitamin hos patienter med astma och allergiska sjukdomar har också nyligen diskuterats.

Två oberoende vägar leder till syntes av D-vitamin: fotokemisk verkan av ultraviolett B-ljus (UVB-ljus) från solen i huden och specifika kostkällor. D-vitamin från kosttillskott kan intas som vitamin D2 från växtkällor eller vitamin D3 från animaliska källor .

Vitamin D3 transporteras till levern och omvandlas till 25-hydroxivitamin D (25(OH)D). 25(OH)D frigörs i cirkulationen och transporteras till njurarna där det genomgår ytterligare hydroxylering till 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)D). Denna förening aktiverar sedan D-vitaminreceptorn (VDR) och reglerar uttrycket av gener som är involverade i kalciummetabolism, proliferation, differentiering, apoptos och adaptiv immunitet . Individer med högre fototyp, vars melanin fungerar som ett naturligt solskydd, de som använder solskydd i stor utsträckning, de som huvudsakligen vistas inomhus och de som bor på höga breddgrader uppvisar en minskad syntes av D-vitamin .

Ett omvänt förhållande mellan serumkoncentrationen av 25(OH)D och ålder har framhållits. Orsaken till detta är för närvarande oklar, även om vissa har teoretiserat att äldre barn kanske tar mindre oralt tillskott eller tillbringar mindre tid med utomhusaktiviteter .

Faktorer som fetma, gastrointestinal malabsorption, bisköldkörtelhormon, kalcium, fosfor, fibroblasttillväxtfaktor och 1,25(OH)D självt kan också förändra 1,25(OH)D-nivåerna.

En 25(OH)D-nivå på 20-30 ng/ml utgör relativ otillräcklighet och <20 ng/ml definierar brist . Uppgifter om vuxna tyder på att D-vitaminnivåer som är lägre än cirka 30 ng/mL är förknippade med förändringar i nivåerna av bisköldkörtelhormon samt tarmens kalciumtransport . Med utgångspunkt i detta bör blodnivåer av 25(OH)D på över 30 ng/mL ge maximal hälsa för människokroppen. Faktum är att D-vitaminbrist har blivit ett folkhälsoproblem. Detta har till stor del tillskrivits kost- och livsstilsbeteenden under de senaste årtiondena . Både barn och gravida/lakterande kvinnor har identifierats som grupper som är särskilt sårbara för D-vitaminbrist.

American Academy of Pediatrics rekommenderar ett dagligt intag av 400 IE D-vitamin för spädbarn och barn, medan Institute of Medicine och The Endocrine Society rekommenderar 400 IE dagligen för spädbarn och 600 IE dagligen för barn i åldrarna 1 till 18 år.

3. D-vitamin och immunreglering

Umfattningen av D-vitaminets biologiska verkan sträcker sig längre än till kalciumhomeostas och benmetabolism. Vitamin D kännetecknas av sina immunmodulerande effekter på både det medfödda och adaptiva immunsystemet .

VDR, en medlem av kärnreceptorfamiljen , har påträffats på ett stort antal immunceller, särskilt när de är aktiverade, såsom makrofager och T- och B-lymfocyter .

Aktiveringen av VDR på dendritiska celler har visat sig modulera toleransen hos dessa antigenpresenterande celler i adaptiva immunsvar. I detalj förstärks Th2-cellsvaret inte bara genom Th1-hämning utan också som ett resultat av att balansen förskjuts mot Th2 ; en effekt på differentieringen av naiva T-celler till Th2-celler har också noterats .

Sammanhängande med ovanstående har Boonstra et al. visat att D-vitamin hämmar IFN-γ-produktionen och främjar produktionen av IL-4, IL-5 och IL-10 i en musmodell.

Dessa studier tyder på att brister i D-vitaminnivåer och/eller signalering skulle gynna ett dominerande Th2-svar och att närvaron av D-vitamin, samtidigt som den undertrycker Th1-effekter, också främjar Th2-svar. Begränsade data visade dock att D-vitamin kan dämpa, snarare än främja, Th2-svar.

4. D-vitamin och hudens barriärfunktion

Vitamin D är också involverat i stratum corneum-barriärbildningen, genom proteinsyntes (t.ex. filaggrin) och reglering av keratinocyternas proliferation och differentiering.

Vitamin D stimulerar produktionen och regleringen av hudens antimikrobiella peptider, t.ex. cathelicidiner . Bland de antagna mekanismerna verkar en verkan på Toll-like receptor 2 vara den viktigaste.

Antimikrobiella peptider uppvisar både en direkt antimikrobiell aktivitet och ett inducerat cellulärt svar från värden som ger upphov till frisättning av cytokiner, inflammation och angiogenes.

Med tanke på ovanstående kan D-vitaminbrist predisponera patienter med Alzheimers sjukdom för hudinfektion med Staphylococcus aureus eller dess superantigener.

5. D-vitaminnivåer och AD:s svårighetsgrad och prevalens

Få studier har utvärderat prevalensen och svårighetsgraden av AD hos barn med D-vitaminbrist.

Oren et al. visade i en fall-kontrollstudie av 290 överviktiga patienter att 5 % av patienterna med D-vitaminbrist hade AD, jämfört med 1 % av den D-vitaminkompletta gruppen. Däremot noterades inga signifikanta samband med astma eller allergisk rinit.

Peroni et al. studerade 37 barn med AD med mild (), måttlig () eller svår () sjukdom med hjälp av SCORAD-indexet. De noterade att serumnivåerna av 25(OH)D var högre hos patienter som drabbats av mild AD jämfört med patienter med måttlig eller svår AD. Liknande resultat erhölls av El Taieb et al. som jämförde 29 barn med Alzheimers sjukdom med en kontrollgrupp bestående av 30 friska individer, och Wang et al. som undersökte 498 kinesiska barn i Hongkong som drabbats av Alzheimers sjukdom och jämförde dem med 328 kontroller. Sammantaget verkar dessa uppgifter tyda på att D-vitaminbrist har ett samband med svårighetsgraden av AD.

Det finns dock många kontroverser. Trots ovanstående bevis har flera författare haft motsatta resultat .

Bäck et al. observerade att ett högre intag av D-vitamin under det första levnadsåret var korrelerat med ökad risk för eksem vid sex års ålder. 123 barn undersöktes genom ett postalt frågeformulär där man letade efter den kumulativa förekomsten av AD, allergisk rinit eller astma vid sex års ålder. Oavsett familjehistoria av atopi var AD vanligare hos dem som hade det högsta intaget av D-vitamin.

I en rikstäckande tvärsnittsundersökning av 9838 tyska barn och ungdomar med eksem har Heimbeck et al. fann Heimbeck et al. i en multivariat analys en signifikant minskad risk för eksem för den lägsta D-vitaminserumkvartilen jämfört med referenskvartilen.

Chiu et al. utvärderade 94 barn i åldern 1-16 år som bodde i staden Milwaukee (USA) och fann inget statistiskt signifikant samband mellan D-vitaminnivåer och svårighetsgrad av Alzheimers sjukdom. Vidare hade barn med lindrig AD lägre serumnivåer av 25(OH)D än patienter med måttlig och svår sjukdom, även om denna skillnad inte var statistiskt signifikant.

Slutsatsen är att även om det finns en övervikt av artiklar som pekar på D-vitamin som en skyddande faktor, identifierar flera studier det faktiskt som en riskfaktor för AD. Dessa kontroversiella resultat skulle kunna förklaras av hypotesen från Benson et al, som föreslog ett bimodalt och/eller könsspecifikt samband mellan D-vitamin och allergiska hudsjukdomar. Hyppönen et al. visade också ett statistiskt signifikant icke-linjärt samband mellan serum 25(OH)D och serum IgE som skulle kunna förklara denna diskrepans. Faktum är att patienter med lågt D-vitamin (<10 ng/mL) eller med mycket höga serumnivåer av D-vitamin (>54 ng/mL) hade betydligt högre IgE-nivåer än friska individer (40-50 ng/mL). Följdriktig korrigering av serumkoncentrationerna av D-vitamin minskade IgE-nivån signifikant.

6. Klimatets påverkan på AD och D-vitamin

Det är väl känt att klimat och sol/UVB-exponering i allmänhet har en gynnsam effekt på AD:s kliniska förlopp. Som exempel kan nämnas att en högre prevalens av AD hos barn som föddes under höst och vinter har påvisats . På samma sätt förvärras AD vanligtvis på vintern till följd av minskad exponering för solstrålning, och en högre prevalens av dermatosen har noterats i länder med högre geografisk latitud .

Med tanke på att sol/UVB-exponering ökar D-vitaminnivåerna i serum har vissa författare logiskt antagit att den kliniska förbättringen av AD genom sol/UVB kan medieras på molekylär nivå av D-vitamin.

Detta stöds av observationen att D-vitaminbrist är förknippad med allvarligare hudförändringar som är lokaliserade på kroppsställen som inte exponeras för sol . Detta skulle vara en följd av en minskad produktion av D-vitamin i täckta hudområden, vilket tyder på en lokal skyddande effekt av D-vitamin mot utvecklingen av AD-lesioner.

Med hjälp av fem olika befolkningsprover visade Thyssen et al. dock att signifikant högre koncentrationer av D-vitamin i serum hittades hos bärare av filaggrinmutationer. Detta utmanar indirekt hypotesen att den ökade prevalensen av atopiska sjukdomar kan vara en följd av D-vitaminbrist sekundärt till minskad sol-/UVB-exponering.

7. Samband mellan allergisk sensibilisering till AD och D-vitamin

Lee et al. , som studerade AD hos 157 patienter, varav 73,3 % var i åldern 0-15 år, visade att hos de 36 patienterna med diagnostiserad födoämnesöverkänslighet var de genomsnittliga serumnivåerna av D-vitamin signifikant högre hos patienter med lindrig AD ( ng/mL) jämfört med dem med måttlig ( ng/mL) eller svår AD ( ng/mL).

Mohiuddin et al. bekräftade dessa resultat och visade vidare att hos patienter med svår AD minskade oddsen för utveckling av matallergi med 6 % för varje ökning av 25(OH)D-nivåerna i serum med 1 enhet.

Slutligt, genom att bedöma sjuttiotre barn med AD, bedömde Akan et al. ett negativt samband mellan SCORAD- och D-vitaminnivåerna i serum hos allergiskt sensibiliserade individer, medan inget samband noterades i gruppen utan sensibilisering.

8. D-vitamin hos gravida och ammande kvinnor och AD

8.1. D-vitaminnivåer under graviditeten

Den maternella D-vitaminprofilen under graviditeten har också länge varit omdiskuterad. Camargo Jr. et al. noterade ingen minskad risk för AD hos barn vars mödrar hade högre intag av D-vitamin.

Gale et al. rapporterade att höga D-vitaminvärden under graviditeten också kan vara skadliga med avseende på utvecklingen av allergiska sjukdomar: barn vars mödrar under graviditeten hade en 25(OH)D-koncentration på mer än 30 ng/mL hade en ökad risk för atopiskt eksem vid undersökning vid 9 månader jämfört med barn vars mödrar hade en koncentration på mindre än 12 ng/mL.

Omvänt visade andra studier att barn födda av mödrar med lågt intag av fisk eller D-vitamin under graviditeten hade en ökad prevalens av AD .

8.2. Serumnivåer av D-vitamin i navelsträngen

Slutligen observerades ett signifikant omvänt samband av Baïz et al. mellan serumnivåer av 25(OH)D i navelsträngen och risken för tillfällig tidig väsande andning och Alzheimers sjukdom i åldrarna 1, 2, 3 och 5 år. Liknande resultat hittades av Jones et al. som visade att risken för eksem minskade med 13,3 % för varje ökning av D-vitaminnivåerna i blodet från navelsträngen med 4 ng/mL. Ur ett patogenetiskt perspektiv stöds ovanstående observationer av bevis som tyder på att låga cirkulerande 25(OH)D-nivåer bidrar till låga IL-10-nivåer, och att den sistnämnda framför allt är förknippad med antiallergiska egenskaper. Det finns dock också bevis för motsatsen. Chi et al. påvisade ett omvänt samband mellan D-vitaminnivåer i plasma i navelsträngen och antalet T-regulatoriska celler.

8.3. D-vitaminnivåer hos ammande kvinnor

Det finns belägg för att amning under de första fyra månaderna av livet kan minska risken för eksem hos barn vid fyra års ålder.

Bäck et al. visade också att amning generellt sett är förknippat med ett lågt intag av D-vitamin, i motsats till ersättningsmjölksersättning och mejeridrycker berikade med D-vitamin, som ger ett betydligt högre intag.

För att försöka klarlägga om mammas D-vitamintillskott under amning förbättrar spädbarnseksem och andra senare allergiska störningar genomfördes en randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie på 164 ammande mödrar till spädbarn med ansiktseksem.

Analysen visade att D-vitamintillskott kanske inte minskar allvarlighetsgraden av spädbarnseksem vid 3 månaders ålder, men att det snarare kan öka risken för senare födoämnesallergier upp till 2 års ålder. Begränsningarna i denna studie innefattar ett stort antal försökspersoner som förlorades vid uppföljningen och den generiska diagnosen ansiktseksem (som omfattar andra tillstånd än AD).

Som bekräftelse på detta samband avslöjade Milner et al. att tillskott av multivitaminer till tidiga spädbarn är förknippat med en ökad risk för födoämnesallergi och astma hos svarta etniska grupper.

Det är dock nödvändigt att kritiskt utvärdera data om D-vitaminintag i kosten och högre prevalens av AD.

Traditionellt har livsmedelssensibilisering och högre förekomst av atopi hos barn kopplats till ökad tarmpermeabilitet. Därför kan den ökade prevalensen av AD hos barn med ett högre intag av D-vitamin i kosten bero på en sådan tidig alimentär exponering för detta antigen, snarare än att vara en direkt följd av D-vitaminserumnivåerna.

9. D-vitamingenpolymorfismer

2002 visade Heine et al. att VDR-genpolymorfismer var betydligt överrepresenterade hos vuxna med svåra former av Alzheimers sjukdom. Detta fynd tyder på att VDR kan påverka AD genom reglering av epidermala barriärfunktioner och kutana immunsvar.

VDR kan faktiskt hämma mognaden av dendritiska celler och minska proinflammatoriska cytokiner som IL-6 och TNF-α. Icke desto mindre förekommer denna haplotyp också med hög frekvens i den friska befolkningen. Kanske fungerar den mer som en kofaktor, som kräver ett eller flera miljömässiga och genetiska tilläggselement.

2014 rapporterade Wang et al. en genetisk associationsstudie där en D-vitaminrelaterad genpolymorfism rs4674343 på CYP27A1 visade sig vara skyddande mot atopiskt eksem. Andra gener (CYP2R1 och VDR) har undersökts och de kan öka mottagligheten för att utveckla eksem, samt förändra eosinofilprocenten och den totala IgE-mängden.

En intressant observation av van Belle et al. visade att vissa polymorfismer i VDR- och metabolismgener kan utgöra genetiska känslighetsfaktorer för autoimmuna sjukdomar, även om detta kräver ytterligare bevis för att bekräftas.

Det finns också belägg för att koppla samman risken för atopi och astma med polymorfismer i VDR.

10. Terapeutiskt tillvägagångssätt

10.1. D-vitamintillskott

En näringsundersökning som jämförde AD-patienter () med friska kontroller () visade att patienter med AD hade ett lägre intag av D-vitamin i kosten än kontrollgruppen. D-vitaminnivåerna i serum mättes dock inte.

Med utgångspunkt i detta resonemang och med stöd av de uppgifter som erhållits från observationsstudier undersöktes i följande kliniska prövningar den terapeutiska betydelsen av D-vitamintillskott vid behandling av AD.

Under 2008 genomfördes en dubbelblind, randomiserad och kontrollerad prövning på barn med vinterrelaterad AD där man använde sig av en regim med 1 000 IE D-vitamin per dag i en månad under vintern. Fem försökspersoner fick tillskott jämfört med placebo hos sex försökspersoner. Fyra av de fem barn som fick D-vitamin förbättrades, medan endast ett av de sex barnen i kontrollgruppen förbättrades. Studien begränsades dock av det lilla antalet deltagare.

Andra väl utformade studier som enbart riktar sig till en pediatrisk kohort saknas, men det finns ändå en stor mängd data om vuxna eller blandade populationer.

Javanbakht et al. genomförde en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på fyrtiofem patienter med Alzheimers sjukdom. Den kliniska förbättringen bedömdes med SCORAD, som minskade signifikant efter 60 dagar i de grupper som fick D-vitamin eller E eller båda vitaminerna.

En större studie visade också en signifikant minskning av SCORAD efter D-vitamintillskott. 30 patienter fick D-vitamin 1 600 IE/dag och 30 patienter fick placebo. Den behandlade gruppen förbättrades signifikant efter 60 dagar och hade signifikant högre D-vitaminvärden i serum än vid baslinjen, oavsett den initiala svårighetsgraden av AD. I placebogruppen var förbättringen inte signifikant.

För övrigt testade Hata et al. ett 3-veckors tillskott med 1 000 IU/dag av D-vitamin på 14 atopiska försökspersoner med måttlig till svår AD, och visade en signifikant ökning av uttrycket av cathelicidiner i lesionell hud.

Mallbris et al. bekräftade detta genom att visa att D-vitamin leder till produktion och aktivering av cathelicidiner i keratinocyter. Ovanstående uppgifter kan förklara varför hudinfektioner förekommer oftare på vintern, då keratinocyterna stimuleras mindre av D-vitamin för att producera antimikrobiella peptider.

Trots alla ovanstående belägg hittades dock ingen signifikant skillnad i svårighetsgrad av AD efter tillskott av D-vitamin jämfört med placebo i en systematisk litteraturgenomgång från 2012 .

För att försöka klargöra frågan genomförde Samochocki et al. 2013 en studie där 20 av 95 patienter valdes ut för D-vitamintillskott (2 000 IE oralt kolekalciferol dagligen). 25(OH)D-medelkoncentrationerna var mycket låga, mellan 4 och 15 ng/mL. Efter tillskott var både medelvärdet av objektiv SCORAD och SCORAD-index signifikant lägre än tidigare. På samma sätt var alla SCORAD-parametrar, med undantag för lichenifiering, signifikant sänkta efter tillskott. Efter 3 månaders tillskott övergick de flesta patienters D-vitaminnivåer från <10 ng/mL till 10-20 ng/mL. För hela den grupp som fick tillskott låg den subjektiva parametern Patient Global Assessment mellan 0 och 3 poäng (medelvärde 1,9). Efter 3 månaders tillskott var den genomsnittliga totala IgE-nivån signifikant lägre än tidigare.

Som en följd av detta rapporterade Borzutzky et al. 2014 ett fall av Rachitis på grund av D-vitaminbrist hos en tonåring med svår AD. Hennes serum 25(OH)D-nivå var 4,8 ng/mL. D-vitamintillskott ökade hennes 25(OH)D-nivå till 17,6 ng/mL, med normalisering av alkaliskt fosfatas, parathormon och kalcium, samt en märkbar förbättring av hennes AD-svårighetsgrad. Denna rapport, tillsammans med Samochocki et al:s observation, tyder på att förbättringen kan vara tydligare vid allvarlig D-vitaminbrist.

10.2. Helioterapi

Differenta studier fokuserade på effekten av helioterapi på både D-vitaminnivåer och AD-grad. Vähävihu et al. bedömde 23 patienter med AD från nordiska länder före och efter daglig helioterapi i januari () eller mars (). Före helioterapin hade 17 av 23 patienter D-vitaminbrist; efter två veckors behandling hade endast fyra patienter fortfarande brist på D-vitamin. Noterbart är att en positiv korrelation påvisades mellan ökningen av D-vitaminnivåerna och minskningen av SCORAD-indexet i mars men inte i januari. Samma författare genomförde en senare studie på 18 patienter med AD. Av dessa hade 16 personer D-vitaminbrist och genomgick 15 sessioner med smalbandigt UVB-strålning. Denna behandling resulterade i en betydande ökning av D-vitaminnivåerna i serum. Dessutom registrerades en signifikant minskning av genomsnittlig SCORAD.

10,3. Topisk terapi

Vissa observationer syftade vidare till att klargöra rollen för topiska D-vitaminanaloger. Bevis visar att topisk applicering av 1,25-dihydroxyvitamin D-analogen kan framkalla ett AD-liknande utbrott hos möss . Det har klargjorts att denna reaktion inte är en enkel irriterande kontaktdermatit, utan snarare en VDR- och thymic stromal lymphopoietin-beroende process .

11. Slutsatser

Epidemiologiska och kliniska bevis tyder på en gynnsam roll för D-vitamin vid Alzheimers sjukdom. Dessa observationer stöds av grundforskningsdata som visar att D-vitamin verkar på många olika immuncellsfunktioner. Hur ett sådant komplext system kan omsättas i näringsriktlinjer och råd om tillskott för den allmänna befolkningen är dock ännu inte klarlagt.

Samma sak gäller för att utforma en strategi för att använda D-vitamin i behandlingen av Alzheimers sjukdom, vilket för närvarande inte tycks vara möjligt av olika anledningar: många förväxlings- och oidentifierade variabler förekommer i de befintliga studierna, och de begränsas ofta av ett litet antal deltagare, deras korta varaktighet och användningen av en fast dos utan att optimera för att uppnå adekvata serumnivåer. Därför kan systematisk tillförsel av D-vitamin vid Alzheimers sjukdom hos barn för närvarande inte rekommenderas, utom i sällsynta fall som kan visa sig vara refraktära mot traditionella behandlingsalternativ.

För närvarande behövs det mycket ytterligare studier med adekvat urvalsstorlek, dosjustering baserad på målnivåer av D-vitamin i serum, längre behandlingstid, standardisering av bedömningen av AD:s svårighetsgrad och adekvat korrigering för förväxlingsfaktorer som sol/UVB-exponering och födointag.

Interessentkonflikter

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.