För närvarande pågår en stor epidemi av infektion med coronavirus (CoV) över hela världen. Den nuvarande CoV-infektionen startade i Wuhan, Hubei, Kina, i slutet av 2019 . Den 11 februari 2020 gav Världshälsoorganisationen (WHO) epidemin namnet COVID-19 . År 2002 började också den första epidemin av en CoV-infektion i Kina, för vilken de kliniska kännetecknen omfattade svårt akut respiratoriskt syndrom (SARS)-CoV , medan en annan – som för närvarande pågår i Mellanöstern – först rapporterades 2012 och benämns Middle East respiratory syndrome (MERS)-CoV . COVID-19-epidemin är den tredje epidemin som efter ett explosivt utbrott i Kina och därefter i asiatiska grannländer spreds över hela världen, med flera länder, däribland USA, Italien, Spanien, Kina, Tyskland och Iran, i täten när det gäller flest bekräftade fall och dödsfall i samband med detta. Prover från svabbprover från hals och näsa är användbara för att utföra en polymeraskedjereaktionsanalys (PCR) som kan påvisa SARS-CoV-2-infektion . Huvudsymptomet vid COVID-19 är feber (85 % av fallen), och vid tidig insjuknande är 45 % av fallen febriga, dyspné, torrhosta, halsont, nästäppa och röntgenologiska fynd som visar bilaterala glasaktiga opaciteter i lungorna. Skador på lungvävnaden kan leda till akut andningsnödsyndrom (ARDS), där en potentiell konsekvens är septisk chock. Detta är de två största COVID-19 bidragande orsakerna till sjukhusvistelse på en intensivvårdsavdelning (ICU) och dödlighet hos patienter som är äldre än 60 år. Flera andra symtom, t.ex. ben- och muskelvärk, frossa och huvudvärk, är under observation . Mindre rapporterade symtom inkluderar illamående eller kräkningar och diarré, respektive i 5 % och 3,7 % av fallen . Dessutom verkar anosmia och ageusia vara frekventa kliniska kännetecken hos COVID-19-patienter . Flera arbeten har rapporterat hur gruppen av personer som röker, särskilt i högre ålder, tenderar att ha en högre täthet av ACE2-receptorer (angiotensin converting enzyme 2) . COVID-19 har en inkubationstid på cirka 2-14 dagar, med ett medelvärde på 3 dagar och en dödlighet (CFR) på 12 % i världen . Den föreslagna gränsen för egen karantän är 14 dagar . Personer med COVID-19 uppvisar minskade eller normala leukocyter och lymfocytopeni samt en systemisk förhöjning av pyrogena cytokiner som interleukin (IL)-6, IL-10 och tumörnekrosfaktor (TNF)-α . När försökspersoner befinner sig i ett kritiskt tillstånd har flera studier rapporterat en ökning av neutrofili och förhöjda D-dimer, liksom urea kväve (BUN) och kreatinin i blodplasman . Ökade plasmanivåer av IL-2, IL-7, IL-10, granulocytkolonistimulerande faktor 10 kD, interferon (IFN)-γ-inducerat protein-10, monocyte chemoattractant protein-1 och makrofaginflammatoriskt protein 1-α har också rapporterats . Tidig diagnos, isolering och behandling är nödvändiga för att bota sjukdomen och kontrollera epidemin. Detektion av antikroppar i serum är av stor betydelse för diagnosen av infekterade patienter, särskilt för patienter med negativt nukleinsyratest. Samtidig detektion av både IgM- och IgG-antikroppar hjälper till att identifiera infektionsstadiet. Generellt visar antikroppsprofilen mot COVID-19 en typisk IgM- och IgG-mönsterprofil. SARS-specifika IgM-antikroppar uppträder ungefär två veckor efter infektionen och försvinner i slutet av vecka 12, medan IgG-antikroppar kan finnas kvar i månader eller till och med många år . När det gäller COVID-19 är dock antikropparnas longitudinella mönster fortfarande oklart . För närvarande har en särskild behandling ännu inte utvecklats, och försök med antivirala läkemedel är fortfarande experimentella. Dessutom har ett officiellt vaccin ännu inte godkänts; ett sådant vaccin beräknas vara färdigt i juni 2021 . Med hänsyn till kortikosteroidernas effekter när det gäller att förlänga tiden för virusutsöndring och upprätthålla det systemiska antiinflammatoriska tillståndet samtidigt som man minimerar utfallet av ARDS, dyspné och allvarlig lunginflammation, har flera försök gjorts i hanteringen av sådana patologier av viral lunginflammation för att använda systemiska kortikosteroider. Tillämpningen av dessa är dock fortfarande kontroversiell. Av denna anledning rekommenderas inte användning av kortikosteroider utanför kliniska prövningar eller om inget annat anges . Framför allt kan heparinbehandling bidra till minskad dödlighet hos patienter med allvarlig COVID-19 och sepsisinducerad koagulopati . Klorokin (CQ) och dess hydroxiklorokinderivat (HCQ) har dock administrerats till patienter med allvarliga symtom . Det har rapporterats att anestetika (dvs. propofol) kan störa ordnade monosialotetrahexosylgangliosid1 (GM1)-lipidflottar. Samma lipidflottar rekryterar COVID-19-ytan ACE2 till en endocytisk ingångspunkt, bort från fosfatidylinositol 4,5 bisfosfat (PIP2)-domäner . Noterbart är att HCQ verkar genom en anestesiliknande mekanism som stör ACE2-lokaliseringen vid både GM1-rafts och PIP2-domäner, vilket minskar virusets förmåga att klustra och ta sig in i cellen . Dessutom verkar HCQ hämma viktiga funktionella proteiner för COVID-19-replikation, med ökad styrka i serien PLpro, 3CLpro, RdRp . Det har rapporterats att tillskott av vitamin A, B, C, D och E verkar ha en gynnsam effekt hos patienter med virusinfektioner som COVID-19 . Inom ett sådant panorama är det värt att nämna att D-vitamin mildrar omfattningen av den förvärvade immuniteten och regenererar endotelfodret. I denna översikt diskuterar vi den potentiella rollen av D-vitamintillskott vid COVID-19-infektion.

Vitamin D-metabolism

På grund av den termiska verkan av UVB-strålning som når 7-dehydrocholesterol i huden produceras vitamin D3. Efter denna reaktion omvandlas sedan vitamin D3 eller oralt D-vitamin i levern till 25(OH)D och sedan, i njurarna eller andra organ, till den hormonella metaboliten 1,25(OH)2D (kalcitriol) . Kalcitriol går in i D-vitaminets kärnreceptor och binder sig till DNA. Denna bindning möjliggör en direkt interaktion med de reglerande sekvenserna i närheten av målgener, för vilka kromatinaktiva komplex genetiskt och epigenetiskt bidrar till att modifiera transkriptionsresultatet . Calcitriol bidrar till att reglera koncentrationerna av serumkalcium genom en återkopplingsslinga med parathormon (PTH) och modifierar på så sätt många viktiga funktioner i kroppen .

Vitamin D och värdens immunförsvar

Vitamin D bidrar till att minska risken för mikrobiell infektion och död, vilket huvudsakligen involverar åtgärder som grupperas i tre kategorier: fysiska barriärer, cellulär naturlig immunitet och adaptiv immunitet . Den medfödda cellulära immuniteten stärks av D-vitaminåtgärder delvis genom induktion av antimikrobiella peptider, inklusive den mänskliga cathelicidin LL-37 och av 1,25-dihdroxyvitamin D och defensiner, samtidigt som tighta junctions, gap junctions och adherens junctions bibehålls . Det är särskilt värt att nämna effekterna av katelicidiner, som uppvisar en direkt antimikrobiell effekt mot ett brett spektrum av mikrober. Dessa inkluderar bland annat grampositiva och gramnegativa bakterier, höljda och icke höljda virus och svampar . Cathelicidin har andra funktioner, bl.a. induktion av olika proinflammatoriska cytokiner, stimulering av kemotaxis hos neutrofiler, monocyter, makrofager och T-lymfocyter till infektionsstället och främjande av clearance av luftvägspatogener genom att inducera apoptos och autofagi hos infekterade epitelceller . Dessutom verkar 1,25(OH)2D-vitamin D-receptorkomplexet på cathelicidin-genens promotor vitamin D-responselement för att öka transkriptionen av cathelicidin . COVID-19-personerna uppvisar ett medfött beteende hos immunsystemet som svar på virus- och bakterieinfektioner och genererar både proinflammatoriska och antiinflammatoriska cytokiner . D-vitamin kan bidra till att minska produktionen av proinflammatoriska T-helper (Th)1-cytokiner (TNF-α och IFN-γ) och öka uttrycket av antiinflammatoriska cytokiner hos makrofager . D-vitamin främjar cytokinproduktionen av Th2-lymfocyter, vilket förstärker det indirekta undertrycket av Th1-celler genom att komplettera detta med åtgärder som förmedlas av en mängd olika celltyper . Det gynnar också induktion av T-regulatoriska celler (Treg-celler), vilket hämmar inflammatoriska processer . D-vitaminkoncentrationerna i serum tenderar att minska med åldern på grund av mindre tid i solen och lägre nivåer av 7-dehydrocholesterol i huden . D-vitaminkoncentrationerna i serum kan minskas av antiepileptika, antineoplastika, antibiotika, antiinflammatoriska medel, antihypertensiva medel, antiretrovirala medel, endokrina läkemedel och vissa växtbaserade läkemedel genom aktivering av pregnan-X-receptorn . Uttrycket av gener som är relaterade till antioxidation (glutathionreduktas och modifierande underenhet av glutamat-cysteinligas) ökar vid tillskott av D-vitamin, och den ökade produktionen av glutathion gör att man slipper använda C-vitamin, som har antimikrobiell verkan . D-vitaminets effekter på immunsystemet visas i fig. 1.

Effekter av D-vitamin på immunsystemet, kalciummetabolism och cytokiner

Vitamin D och COVID-19

Vinterns D-vitaminsupplementering tycks minska risken för att utveckla influensa. Två randomiserade kontrollerade studier (RCT) har rapporterat positiva effekter i denna riktning . Några studier har visat på vissa begränsningar i utformningen av dessa kliniska prövningar; till exempel rapporterade en RCT i Japan som omfattade många försökspersoner som hade vaccinerats mot influensa och som inte mätte D-vitaminnivåerna i utgångsläget, att D-vitamin inte hade någon fördel av att ge D-vitamin . I de två senaste RCT:erna ingick dock deltagare med genomsnittliga medelkoncentrationer av D-vitamin i utgångsläget som låg över genomsnittet. Gruber-Bzura et al. rapporterade att D-vitamin borde minska risken för influensa, även om andra studier behövs för att bekräfta dessa resultat. Vidare har de potentiella positiva effekterna av D-vitamintillskott också beskrivits vid infektion med humant immunbristvirus-1 (hiv). Mansueto et al. rapporterade att prekliniska experiment har visat att behandling av mononukleära celler i perifert blod med 1,25(OH)2D minskade cellens känslighet för hiv-infektion genom att hämma virusets inträde, modulera uttrycket av CD4+-cellens ytantigen, dämpa produktionen av viralt p24 och begränsa monocytproliferationen. D-vitaminnivåer i utgångsläget som var lägre än 32 ng/mL var oberoende förknippade med progression till ett mer avancerat hivstadium. Dessa resultat verkar bekräfta de potentiella fördelarna med administrering av D-vitamin till hiv-patienter, även om variabilitet och kostnader för analysen, avsaknad av ett tydligt målintervall, avsaknad av bevisade fördelar av tillskott, förväxling från osteoporos och högre ålder, begränsade RCT-data hos hiv-infekterade patienter och slutligen oförmågan att särskilja D-vitaminets effekter förhindrar rutinmässig screening av D-vitaminnivåer. När det gäller den potentiella effekten av D-vitamintillskott hos patienter med COVID-19-infektion har experimentella rapporter visat att D-vitamin spelar en roll för att minska risken för COVID-19, bland annat med tanke på att utbrottet inträffade på vintern (en tid då D-vitaminnivåerna i serum är som lägst) och det faktum att D-vitaminbrist bidrar till akut respiratoriskt distresssyndrom och att dödsfrekvensen ökar med stigande ålder och kroniska sjukdomar, vilka båda är förknippade med en lägre koncentration av 1,25(OH)2D . Det är dock rimligt att anta att tillskott av D-vitamin kan öka värdens immunförsvar mot COVID-19 och dess aggressiva effekter på alla organsystem. Högdostillskott av D-vitamin kan övervägas för personer med laboratoriebekräftad brist, särskilt äldre, överviktiga, personer med mörk hudfärg och personer som bor på högre breddgrader. Trettiofem grader nord råkar också vara den latitud över vilken människor inte får tillräckligt med solljus för att bibehålla tillräckliga D-vitaminnivåer under vintern och därför behövs D-vitamintillskott. På grundval av dess skyddseffekter hos personer som löper risk att drabbas av kroniska sjukdomar, inklusive cancer, hjärt- och kärlsjukdomar, luftvägsinfektioner, diabetes mellitus och högt blodtryck, kan man anta att D-vitamintillskott och den därmed sammanhängande ökningen av D-vitaminnivåerna i serum till över 50 ng/ml (125 nmol/l) kan ha gynnsamma effekter när det gäller att minska förekomsten och allvarlighetsgraden av olika virussjukdomar, inklusive COVID-19 . Med tanke på de välkända skadliga konsekvenserna av undernäring och med tanke på de speciella förhållandena på intensivvårdsavdelningen planerade Caccialanza et al. ett pragmatiskt protokoll för tidig näringstillförsel till patienter som inte är inlagda på intensivvårdsavdelningen och som är inlagda på sjukhus för COVID-19. Nästan alla COVID-19-patienter som läggs in på sjukhus uppvisar vid intagningen allvarlig inflammation och anorexi, vilket leder till en kraftig minskning av födointaget, och en betydande andel av dem utvecklar andningssvikt som kräver icke-invasiv ventilation (NIV) eller kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) inom ett par dagar. Dessutom kan det vara svårt att mäta vikt och längd, främst på grund av bristen på vågar och med hänsyn till de nödvändiga hygieniska försiktighetsåtgärderna. Dessutom kan det hända att mätningar av kroppssammansättningen inte samlas in regelbundet när en epidemi är som störst, på grund av de säkerhetsrisker som är förknippade med detta. Parenteral nutrition (PN) kan endast delvis tillgodose behoven hos personer med COVID-19 före intensivvårdsavdelningen, eftersom centrala infusionsledningar sällan finns tillgängliga utanför intensivvårdsavdelningarna, och eftersom energibehovet sannolikt kommer att vara förhöjt med tanke på det samtidiga allvarliga akuta inflammatoriska tillståndet och att COVID-19-patienternas genomsnittliga BMI ofta är högt vid intagningen. Tian et al. bekräftade gastrointestinala kliniska och laboratorieegenskaper hos COVID-19 från fallrapporter och retrospektiva kliniska studier. Som tidigare rapporterats är ACE2 den receptor som är värd för COVID-19 inträde i cellerna i tarmen och alveolerna, med dysreglering av renin-angiotensinsystemet som bidrar till massiv cytokinaktivering; detta kan vara potentiellt dödligt vid ARDS. D-vitaminbrist kan dock också bidra till infektioner i luftvägarna/gastrointestinala infektioner. Det är värt att notera att äldre italienare har en mycket hög prevalens av hypovitaminos D, med en topp under vintersäsongen . Det har visat sig att D-vitamin hos möss dämpar akut lungskada orsakad av lipopolysackaridinduktion genom att blockera effekterna av angiopoietin (Ang)-2-Tie-2-signalvägen och på renin-angiotensinvägen . Malek Mahdavi bekräftade dessutom att D-vitamin är en negativ endokrin modulator av renin-angiotensin-systemet (RAS) och hämmar reninuttryck och reninbildning. Det kan inducera ACE2/Ang-(1-7)/MasR-axelns aktivitet och hämmar renin och ACE/Ang II/AT1R-axeln, vilket ökar uttrycket och koncentrationen av ACE2, MasR och Ang-(1-7) och har en potentiell skyddande roll mot akut lungskada/ARDS. Han föreslog därför att D-vitamin kan vara ett potentiellt terapeutiskt tillvägagångssätt för att bekämpa COVID-19 och inducerad ARDS. Även om det är mer troligt att D-vitamins eventuella skyddseffekt mot COVID-19 är relaterad till undertryckande av cytokinsvaret, verkar det möjligt att profylax med D-vitamin (utan överdosering) kan minska svårighetsgraden av den sjukdom som orsakas av COVID-19, särskilt i miljöer där hypovitaminos D är vanligt förekommande . Marik et al. föreslog dessutom att hypovitaminos D delvis kan förklara de geografiska variationerna i den rapporterade dödligheten i COVID-19, vilket tyder på att tillskott av D-vitamin kan minska dödligheten i samband med denna pandemi. Dessa resultat bekräftade att ihållande brist på D-vitamin kan aktivera RAS som inducerar lungfibros . Dessutom främjar hypovitaminos D renin-angiotensinsystemet (RAS), vars kroniska aktivering kan leda till kronisk CVD och försämrad lungfunktion . Tsujino et al. rapporterade nyligen, både i musmodeller av bleomycininducerad interstitiell pneumoni och i mänskliga celler, att vitamin D3 aktiveras i lungvävnad och att denna aktivering visar en förebyggande effekt på experimentell interstitiell pneumonit. Martineau et al. bekräftade säkerheten och den skyddande effekten mot akut luftvägsinfektion av regelbundet oralt intag av vitamin D2/D3 (upp till 2 000 IE/dygn utan extra bolus), särskilt hos personer med D-vitaminbrist. D-vitamintillskott ökar antalet perifera CD4 + T-lymfocyter vid hiv-infektion , och en av de viktigaste manifestationerna av allvarlig COVID-19-infektion är lymfopeni. Hanff et al. spekulerade i att CVD- eller RAS-blockerande läkemedel kan öka ACE2-nivåerna, vilket ökar det tillgängliga substratet för COVID-19-infektion. COVID-19-infektion antas nedreglera ACE2-funktionen, vilket leder till toxisk överackumulering av angiotensin II, som i sin tur kan bidra till ARDS eller fulminant myokardit. Det är särskilt värt att notera att hypovitaminos D verkar öka risken för trombos, och D-vitamin kontrollerar uttrycket av flera gener som är relevanta för cellulär proliferation, differentiering, apoptos och angiogenes . Administrering av en hög dos 25(OH)D-vitamin minskar avsevärt behovet av att lägga in COVID-19-patienter på intensivvårdsavdelningen. hCAP-18 är emellertid den enda humana cathelicidin som hydrolyseras av proteinas 3 mellan en alanyl- och en leukylrest för att producera en antibakteriell peptid LL-3 som också hämmar trombocytaggregation, vilket minskar risken för trombosbildning. LL-37 kan minska fosforyleringen av Src-kinas och AktSer473, minska trombocytspridningen på immobiliserat fibrinogen och hämma P-selectinuttrycket på trombocyter . Endotelceller kan infekteras av COVID-19 genom ACE2-receptorer på endotelet som inducerar endotelisk dysfunktion . Induktion av endoteldysfunktion kan också vara relevant för en otillräcklig grad av 1,25(OH)2D3, som inte effektivt kan fungera som en ligand för vitamin Dreceptor (VDR), vilket resulterar i en störning av bindningen av D-vitaminbindande protein till liganden för VDR på endotelet. Vidare ökar TNF-α interferon (IFN)-α vilket inducerar sekundär endotelisk dysfunktion och därmed ökar risken för endotelit, koagulopati och trombos. D-vitaminbrist gör att patienterna löper större risk att dö. Dessa resultat bekräftar att hypovitaminos D kan vara förknippat med en ökad risk för allvarlig sjukdom i COVID-19 och är därmed ytterligare ett bevis på den positiva roll som tillskott av D-vitamin spelar för immunförsvaret . Intressant nog har Italien och Spanien, kanske mot förmodan, en relativt hög prevalens av D-vitaminbrist . Man skulle kunna överväga ett intensivt D-vitamintillskott som en möjlig profylax utöver exponering för UVB-strålar, eftersom vi fortfarande saknar specifika och effektiva behandlingar för COVID-19. Den goda tolerabiliteten och säkerheten för även höga doser av D-vitamin gör att D-vitamintillskott är förenligt med principen primum non nocere. Undersökningar av D-vitaminstatus och polymorfismer i VDR-genen skulle kunna förklara det ovanliga beteendet för COVID-19′s spridning och de olika kliniska presentationerna och resultaten . Med tanke på kopplingen mellan nedsatt immunfunktion och personer med fetma väcker detta viktiga frågor om möjligheten till större viruspatogenitet i denna population . Ökad fetma kan underminera den pulmonella mikromiljön (t.ex. alveolerna), där viruspatogenes och immuncellstrafik kan bidra till en missanpassad cykel av lokal inflammation och sekundär skada, vilket ytterligare förvärras av förekomsten av högt blodtryck och diabetes mellitus – som båda vanligtvis är kopplade till fetma . Hos patienter med typ 2-diabetes mellitus främjar hyperinsulinemi en sänkning av D-vitaminstatusen genom att den negativa laddningen i plasmamembranen mellan röda blodkroppar, trombocyter och endotelceller minskar genom att den fastnar i adipocyter, vilket leder till ökad agglutination och trombos . Särskild uppmärksamhet måste ägnas åt behandling med testosteron; dess säkerhet diskuteras på grund av nya bevis hos patienter med COVID-19, särskilt hos hypogonadala män med större genetisk predisposition, för en ökad frekvens av venös tromboembolism (VTE) – ett kliniskt inslag som är förknippat med en sämre prognos . Risken för VTE hos patienter som behandlas med testosteron är dock mycket aktuell. I en nyligen genomförd case-crossover-studie deltog 39 622 män och 3110 av dem (7,8 %) hade hypogonadism. Testosteronersättningsbehandling var förknippad med en högre risk för VTE hos män med (oddskvot 2,32) och utan (oddskvot 2,02) hypogonadism . Vad finns det för samband mellan testosteronnivåerna hos män och risken för allvarlig lungpåverkan hos patienter med COVID-19? Baserat på den roll som variationen i androgennivåerna spelar under hela livet , kan testosteron spela en dubbelriktad roll i COVID-19-infektionens naturliga historia. I den tidiga fasen skulle testosterons immunosuppressiva verkan kunna förklara mäns större infektionskänslighet, vilket leder till att man spekulerar i en skyddande roll för ADT. Tvärtom när infektionen inträffade, hos äldre män som ofta utvecklar ARDS, skulle en sent insatt hypogonadism kunna leda till en lägre immunosuppressiv effekt på cytokinstormen . Hos personer med hypogonadism hämmar testosteron den immunstimulerande sekretionen av proinflammatoriska cytokiner, såsom TNF-α och IFN-γ, som kan mätas i de perifera blodleukocyterna, vilket visar på en försämring av det systemiska inflammatoriska svaret . Dessa resultat stöder ytterligare hypotesen att D-vitamin förhindrar cytokinstorm och efterföljande ARDS som vanligtvis är orsaken till dödlighet vid COVID-19-infektion . Hos personer med hiv-infektioner är en brist på D-vitamin förknippad med ökade nivåer av IL-6 , medan tillägg av D-vitamin hos diabetiska möss kan minska de överdrivna IL-6-nivåerna.