Abstract

Background: A vastagbél divertikulózisa az emberi vastagbél leggyakoribb anatómiai elváltozása, de előfordulásának patofiziológiai mechanizmusai nem teljesen tisztázottak. Összefoglaló: A székrekedést a divertikulózis kialakulásának kulcstényezőjének tekintik. Számos szépirodalmi munka azonban megkérdőjelezte ezt a patogenetikai hipotézist, és éppen ellenkezőleg, fordított kapcsolatot mutatott ki az alacsony bélmozgások száma és a divertikulózis előfordulása között. Az utóbbi években több közlemény is kimutatta az alacsony fokú gyulladás szerepét a divertikulózisban szenvedők tüneteinek megjelenésében, valamint az akut divertikulitist követő tünetek fennmaradásában, még ha a rendelkezésre álló bizonyítékok nem is olyan erősek. Bár ennek az alacsony fokú gyulladásnak a kiváltó oka jelenleg vita tárgyát képezi, néhány előzetes bizonyíték szerint a vastagbél diszbiózisa összefügg a tünetek megjelenésével ezeknél a betegeknél. Kulcsfontosságú üzenetek: A székrekedés már nem tűnik a divertikulózis előfordulásának vezető okának, míg az alacsony fokú gyulladás szerepet játszhat a tünetek megjelenésében.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Bevezetés

A divertikulózis és a vastagbél divertikuláris betegségeinek előfordulása világszerte nő, és a közvetlen és közvetett költségek tekintetében jelentős terhet ró a nemzeti egészségügyi rendszerekre. A divertikulózis általában a fejlett országokban fordul elő, az USA-ban valamivel gyakrabban, mint Európában, Afrikában pedig ritka. Vannak azonban arra utaló jelek, hogy a vastagbél divertikulózis előfordulási gyakorisága világszerte növekszik, valószínűleg az életmódbeli változások miatt. Bár az előrehaladó életkor nyilvánvalóan összefügg a divertikulózissal, ez az összefüggés önmagában nem erős, mivel nem az életkor, hanem az az elhúzódó idő, amely alatt a vastagbél fala exponálódik, és amely a vastagbelet fogékonyabbá teszi más patogenetikai tényezőkre.

Az alacsonyabb társadalmi-gazdasági státuszú európai országok a divertikulózis 5,3%-os gyakoriságáról számolnak be a 30-39 éves betegeknél, 8,7%-ról a 40-49 éveseknél, 19,4%-ról 50 és 59 év között és 29 éves korig.6%-ot a hetedik évtizednél idősebbeknél, míg a 70-79 éves és a 80 év feletti betegeknél 40,2, illetve 57,9%-os maximális előfordulást találtak .

Noha a vastagbél divertikulózisban szenvedők többsége tünetmentes marad, körülbelül 20%-uknál szövődmények nélkül alakulnak ki tünetek, az úgynevezett tünetmentes, szövődménymentes divertikuláris betegség (SUDD), és közülük 15%-nál végül divertikulitis alakul ki, szövődményekkel vagy anélkül . A betegség jelentős terhe ellenére a patogenezis kevéssé ismert, és számos etiológiai tényező játszhat szerepet a kialakulásában.

Terminológia

A divertikulózis csupán a vastagbél divertikulumok jelenlétét jelenti; ezek tünetessé vagy szövődményessé válhatnak, de nem válhatnak. Divertikulózis alatt klinikailag jelentős és tüneteket okozó divertikulózist értünk; ez származhat valódi divertikulitiszből vagy más, kevésbé jól ismert megnyilvánulásból (pl. zsigeri túlérzékenység igazolható gyulladás hiányában). A “divertikuláris betegség” átfogó kifejezés arra utal, hogy az anatómiai elváltozás (divertikulózis) a betegség szintjére emelkedik. A SUDD a divertikuláris betegség egy altípusa, amelyben a divertikuláknak tulajdonítható tartós hasi tünetek jelentkeznek, makroszkóposan nyilvánvaló vastagbélgyulladás vagy divertikulitisz hiányában. Ez a definíció Európában általánosan elfogadott, de más országokban, például az Egyesült Államokban nem.

A divertikulitisz a divertikulák makroszkópos gyulladása a kapcsolódó akut vagy krónikus szövődményekkel. A divertikulitis lehet szövődménymentes vagy szövődményes. Komplikálatlan, ha a számítógépes tomográfia (CT) vastagbélfal megvastagodást mutat zsírszálakkal, míg komplikált, ha a CT szövődményként tályog, hashártyagyulladás, elzáródás, sipolyok vagy vérzés tüneteit találja.

A divertikulózis kialakulásának patofiziológiai mechanizmusai

A divertikulózisra jellemző a zsákszerű kiemelkedések (divertikulák) jelenléte, amelyek akkor alakulnak ki, amikor a vastagbél nyálkahártyája és szubmukózisa a vastagbélfal izomrétegének defektusain keresztül herniál . A divertikulák feltehetően a nyálkahártya falának korral összefüggő degenerációja és a vastagbélnyomás szegmentális növekedése következtében alakulnak ki, ami a gyenge pontokon, jellemzően a vasa recta beillesztésénél, kidudorodáshoz vezet.

A vastagbél divertikulák kialakulását okozó mögöttes kóros mechanizmusok továbbra sem tisztázottak. Ezek valószínűleg az életkor, a táplálkozás, a vastagbél mikrobióta, a genetikai tényezők, a vastagbél motilitása és a vastagbél szerkezetének változásai közötti összetett kölcsönhatások eredményei. Ebben a tanulmányban a divertikulózis fiziopatológiájának részeként a gyulladás és a vastagbélmotilitás szerepére összpontosítottunk.

Gyulladás

A divertikulózis – mint említettük – csupán a vastagbél divertikulumok jelenléte tünetek vagy a gyulladás makroszkópos/mikroszkópos jelei nélkül. Ily módon mind endoszkópos, mind szövettani vizsgálat során nem mutathatók ki gyulladásra utaló jelek. Két, az évtized elején megjelent európai tanulmány megállapította, hogy a vastagbél divertikulózisban szenvedő embereknél nem találtak szövettani gyulladásra utaló jeleket . Ezeket az adatokat nemrégiben egy, az Egyesült Államokban végzett vizsgálat is megerősítette. Peery és munkatársai divertikulózisban szenvedő emberek vastagbélnyálkahártya-biopsziás mintáinak adatait elemezték. Az interleukin (IL) 6 (IL6), IL10, tumor nekrózis faktor (TNF) és az immunsejtek (CD4+, CD8+, CD27+ és hízósejt-triptáz) számát értékelve azt találták, hogy nem volt kapcsolat a divertikulózis és a TNF között (esélyhányados , 0.85; 95%-os konfidenciaintervallum , 0,63-1,16), és nem volt összefüggés a CD4+ sejtekkel (OR, 1,18; 95% CI, 0,87-1,60), a CD8+ sejtekkel (OR, 0,97; 95% CI, 0,71-1,32) vagy a CD 57+ sejtekkel (OR, 0,80; 95% CI, 0,59-1,09). A divertikulózis nélküli kontrollokhoz képest a divertikulózisban szenvedő személyek biopsziás mintáiban kisebb valószínűséggel fejeződött ki az IL6 gyulladásos citokin (OR, 0,59; 95% CI, 0,36-0,96). Továbbá nem volt összefüggés a divertikulózis és az irritábilis bél szindróma (IBS) között (OR, 0,53; 95% CI, 0,26-1,05) . A divertikulózis tehát nem mutat gyulladást.

Egy másik forgatókönyv figyelhető meg, amikor a SUDD-ben szenvedő betegeket elemezzük. Sajnos még mindig nincs konszenzus a betegségnek erről a formájáról; ez azért van így, mert a SUDD-t a gyulladásos folyamat makroszkópos bizonyítékai nélküli, nem specifikus hasi fájdalomrohamok jellemzik, hasi fájdalommal, puffadással és a bélszokások megváltozásával, amelyek hasonlíthatnak az IBS-re. Ennek következtében több szerző még mindig “divertikulózissal járó IBS-ről” beszél. Jung és munkatársai például azt találták, hogy az IBS 4,7-szer nagyobb valószínűséggel fordul elő az akut divertikulitisz epizódot követő betegeknél, mint a kontrollcsoportoknál, és nemrégiben Järbrink-Sehgal és munkatársai azt találták, hogy a divertikulózis összefügg a hasmenés által dominált IBS-szel (OR, 9.55; 95% CI, 1,08-84,08; p = 0,04).

Valószínű, hogy ezek a betegek SUDD-ben szenvednek, mint “divertikulózissal járó IBS-ben”, még akkor is, ha a tünetek előfordulását/megmaradását az akut divertikulitis epizódját követően írjuk le. Ennek oka, hogy az IBS és a SUDD nem ugyanaz a klinikai entitás, amint azt a jelenleg rendelkezésre álló klinikai adatok mutatják. Az IBS és a SUDD nem azonos epidemiológia, hanem csak a klinikai jellemzők egy része, és a SUDD-ben szenvedő betegek általában nem felelnek meg az IBS kritériumainak . Ezenkívül a hasi fájdalom jellemzői (a több mint 24 órán át tartó bal alsó hasi fájdalom jellemzi a SUDD-t, a diffúz és rövid ideig tartó hasi fájdalom az IBS-t) valószínűleg a leghatékonyabb klinikai eszköz a SUDD-ben és az IBS-ben szenvedő betegek megkülönböztetésében . Végül, az akut divertikulitisz epizódot követő tünetek fennmaradását több tényezővel is összefüggésbe hozták, a szerotonin-transzporter expressziójának jelentős csökkenésétől kezdve az alacsony fokú gyulladás fennmaradásáig . Ezeket az eredményeket a közelmúltban Lahat és munkatársai megerősítették, akik a TNFα, IL6 és IL1β értékeket szignifikánsan magasabbnak találták a súlyos, szövődménymentes akut divertikulitist követő tüneti perzisztenciában szenvedő betegeknél.

Más további bizonyítékok is megerősítik azt a hipotézist, hogy az alacsony fokú gyulladás szignifikáns szerepet játszhat a tünetek megjelenésének és a szövődmények kialakulásának meghatározásában ezeknél a betegeknél: a széklet kalprotektin szintje emelkedett SUDD-ben divertikulózisban szenvedőkhöz vagy egészséges kontrollokhoz képest ; SUDD-ben szignifikáns mikroszkópos inflammatorikus infiltrát mutatható ki . Ez a mikroszkópos inflammáció, amely a fokozott krónikus limfocita infiltráttól az aktív neutrofil infiltrátaig terjed, úgy tűnik, összefügg a betegség súlyosságával ; a SUDD a pro-inflammatorikus citokinek, mint a TNFα fokozott expresszióját mutatja, amely a terápiára adott válasszal párhuzamosan csökken.

Az indukálható nitrogén-oxid-szintáz (iNOS) expressziója szignifikánsan megnövekedett a SUDD és az akut divertikulitist követő SUDD (SUDD+AD) betegeknél a kontrollokhoz képest (+2,04- és +2,86-szoros növekedés a kontrollokhoz képest; p < 0,05). Végül, a bazális NO-expresszió szignifikánsan megnövekedett a SUDD+AD-ban a kontrollokhoz képest .

A jelenlegi adatok alapján és erősebb bizonyítékokra várva azt javasoljuk, hogy a SUDD-t az IBS-től elkülönülő, különálló klinikai entitásnak tekinthetjük, még ha egyes tanulmányok a SUDD-ben szenvedő betegeket továbbra is “tüneti divertikulózisban szenvedőkként” definiálják is.

A gyulladás kialakulásának oka még mindig vita tárgya. Feltételezik, hogy a divertikulózisban szenvedő embereknél a diszbiózis lehet a tünetek kiváltója . Egy nemrégiben végzett retrospektív vizsgálat megállapította, hogy a krónikusan visszatérő divertikulitisznek sajátos mikrobiális ökoszisztémája van, amely különbözik a gyulladásmentes vastagbélszövettől . Ezenkívül két nemrégiben végzett kísérleti tanulmány megállapította, hogy a SUDD betegek dysbiosisban szenvednek az egyszerű diverticulosisban szenvedő betegekhez képest, és úgy tűnik, hogy ez a dysbiosis a gazdaszervezet metabolizmusát is befolyásolja . Ezekből az előzetes vizsgálatokból nem vonhatók le további információk a bevont betegek kis száma miatt, és további vizsgálatokra van szükség a diszbiózistól a gyulladásig vezető pontos mechanizmusok tisztázásához.

Nem csak a bélgyulladásnak lehet szerepe a SUDD kialakulásában, hanem a bélésen kívüli gyulladásos állapotok is magyarázhatják a divertikuláris betegség szövődményeinek előfordulását. Például az elhízás az akut divertikulitis és szövődményeinek kockázati tényezője , és ma már tudjuk, hogy ez a kockázat a zsírszövet által felszabadított adipokinek és kemokinek pro-inflammatorikus hatásával függ össze .

A vastagbél tartós, alacsony fokú gyulladása magyarázhatja az akut divertikulitist követő klinikai tünetek fennállását, még akkor is, ha sebészileg kezelik. Valójában tudjuk, hogy a betegek akár 20%-a panaszkodik tartós hasi fájdalomra a divertikulitisz műtéti kezelése után , és ezen betegek életminősége szignifikánsan rosszabb . Feltételezték, hogy a tartós tünetek a nyálkahártya-biopsziás mintákban tartós krónikus inflammációval járó fokozott pro-inflammatorikus citokinekhez kapcsolódnak, amit nemrégiben Lahat és munkatársai is megerősítettek .

Az 1. táblázat összefoglalja a divertikuláris betegség kialakulásában a gyulladás szerepét értékelő főbb vizsgálatok adatait.

Székrekedés

Több mint 40 évvel ezelőtt Painter és Burkitt felvetette hipotézisét, miszerint a “kevés maradékot tartalmazó, feldolgozott cukrokban gazdag és rostban szegény étrend” felelős a vastagbél divertikulumok kialakulásáért a székrekedés fokozott előfordulása miatt. Ez a hipotézis főként megfigyelési adatokon alapult, de a bélfalban a vasoaktív bélpolipeptid normális neurális tartalmának zavarainak kimutatása mind az idiopátiás székrekedés, mind a divertikuláris betegség esetén alátámasztani látszott ezt a hipotézist . Három közelmúltbeli tanulmány azonban megkérdőjelezte a székrekedés/divertikulózis összefüggést. Az első, az Egyesült Államokban végzett vizsgálatban Peery és munkatársai 2 014 olyan személyt vizsgáltak, akik vastagbélrák miatt szűrő kolonoszkópián estek át, majd kérdőívvel értékelték táplálékbevitelüket és bélmozgásukat. Összesen 878 betegnél (41%) mutattak ki divertikulózist a kolonoszkópiás jelentésben. A szerzők a régóta fennálló vélekedéssel ellentétben azt találták, hogy a fokozott rostfogyasztás dózisfüggő módon növelte a divertikulózis kockázatát. Az egyéb változók, például az életkor, a faj és a testtömegindex figyelembevétele után az összes rostbevitel legmagasabb kvartilisébe tartozó egyéneknél a divertikulózis előfordulási aránya megnőtt (1,30; 95% CI, 1,13-1,50) a legalacsonyabb kvartilishez képest. Ezenkívül a gyakori bélmozgás pozitívan összefüggött a divertikulózissal . A második, Japánban végzett vizsgálatban Yamada és munkatársai 1066 személyt vizsgáltak, akik kolonoszkópián estek át, elemezve a bélszokásokat és a széklet formáját. Az életkorra és a nemre való korrekciót követően a székrekedés jelenléte szignifikánsan kisebb valószínűséggel járt együtt a divertikulumok kialakulásával (OR, 0,70; 95% CI, 0,52-0,93). A divertikulák elhelyezkedése szerint értékelve a székrekedés jelenléte a bal oldali (OR, 0,39; 95% CI, 0,16-0,93), de nem a jobb oldali (OR, 1,10; 95% CI, 0,48-2,53) divertikulák szignifikánsan csökkent valószínűségével járt együtt. Továbbá a széklet formája nem függött a divertikulák jelenlététől vagy hiányától . A Braunschmid és munkatársai által Ausztriában végzett utolsó tanulmány 976 olyan beteget vizsgált, akik 2008 és 2009 között négy egészségügyi központban országos kolorektális rákszűrési programban vettek részt, és akiknél 290 résztvevőnél (30%) találtak vastagbél divertikulumot. A szerzők az Agachan és munkatársai által kidolgozott székrekedés-pontozási rendszer segítségével azt találták, hogy a divertikuláris betegségben szenvedő betegeknél a székrekedési pontszám mediánja 3 volt (tartomány 0-18), hasonlóan a divertikulumok nélküli betegekhez (medián 3, tartomány 0-20) (p = 0,1073) .

Bár a betegek kiválasztása megkérdőjelezhető (gyakran nem világos, hogy ezekbe a vizsgálatokba divertikulózisban szenvedő vagy tüneti divertikuláris betegségben szenvedő embereket vontak be), ezek a vizsgálatok megkérdőjelezik azt az elképzelést, hogy az alacsony rosttartalmú étrend és a székrekedés hozzájárul a divertikulózis kialakulásához, és új patofiziológiai koncepciók előtt nyitnak utat. Az életkorral járó idegi degeneráció szintén hozzájárulhat a divertikulózis kialakulásához, mivel számos tanulmány a plexus myentericus neuronjainak csökkenését, valamint a myentericus gliasejtek és a Cajal intersticiális sejtek csökkenését jelzi ezekben az emberekben. Denervációs túlérzékenységről is beszámoltak, és a bélidegek ezen rendellenességei koordinálatlan összehúzódásokhoz és magas nyomáshoz vezethetnek, ami divertikulózis kialakulásához vezethet. A kapcsolódó izomhipertrófia és a megváltozott bélidegek az akut gyulladást követő vastagbél-architektúra átalakulásából is eredhetnek, mivel számos állatkísérletben találták, hogy ezek a leletek izomhipertrófiával, kóros motilitással , zsigeri túlérzékenységgel és megváltozott neurokémiai kódolással társulnak. Ezek a változások magyarázhatják az akut divertikulitist követően gyakran jelentkező visszatérő hasi fájdalom és zavart bélműködés kialakulását, valamint a tünetekkel járó divertikuláris betegségben szenvedő betegeknél a zsigeri túlérzékenységet .

A 2. táblázat összefoglalja a székrekedés divertikulózisban és divertikuláris betegség kialakulásában betöltött szerepét értékelő főbb tanulmányok adatait.

Összefoglalás és következtetés

A divertikulózis gyakori állapot, amely néha tünetessé válik és súlyos szövődményekhez vezethet. Prevalenciája a nyugati világban nagyobb, de a fejlődő világban is egyre gyakoribb. A divertikulózis hátterében álló patofiziológiai hipotézis az elmúlt években megváltozott. A székrekedést már nem tekintik a divertikulózis fő kiváltó okának, de figyelembe kell vennünk, hogy a divertikulózis előfordulása valószínűleg multifaktoriális eredetű, a vastagbélfal szerkezeti elváltozásától a mikrobiális diszbiózisig. A kialakulásához vezető legtöbb mechanizmus azonban még tisztázásra vár, és a tünetek megjelenése vagy fennmaradása továbbra is aktív vita tárgyát képezi. Néhány hipotézist már felállítottak, a bakteriális túlszaporodástól kezdve az alacsony fokú gyulladás jelenlétéig. További vizsgálatokra van azonban szükség e gyakori entitás tisztázásához.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget.

A szerzői kapcsolatok

Cikk / publikáció részletei

Copyright / Gyógyszeradagolás / Jogi nyilatkozat

Copyright: Minden jog fenntartva. A kiadó írásbeli engedélye nélkül a kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, nem reprodukálható vagy hasznosítható semmilyen formában vagy bármilyen elektronikus vagy mechanikus eszközzel, beleértve a fénymásolást, a rögzítést, a mikromásolást, vagy bármilyen információtároló és -kereső rendszerrel.
Drogadagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás megfeleljen a kiadás időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati előírások változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
Kizáró nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) nyilatkozatai, véleményei és adatai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) nem vállalnak felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő bármilyen személyi vagy anyagi kárért.