A TH és az MGD megkülönböztetése három okból fontos. Először is, a kétoldali gonadektómia a lehető leghamarabb ajánlott minden Y-kromoszóma anyagot tartalmazó MGD-ben szenvedő egyénnél. A műtét késleltetésének nincs előnye, mert az MGD-s betegek körülbelül egyharmadánál az élet 1-4. évtizede alatt gonadoblastoma alakul ki (3), és mert a gonadoblastomák 30%-át rosszindulatúbb csírasejtes daganatok, mint például germinoma, endodermális sinus tumor, éretlen teratoma, embriócarcinoma vagy choriocarcinoma, túlnövik (2, 3). TH-ban azonban csak az ellentétes nemű gonád eltávolítása és a megmaradt gonádszövet biopsziája lehet indokolt szövettani értékelés céljából. Másodszor, a TH-betegek kezelése szempontjából a nemek hozzárendelése kritikus fontosságú, mivel ezek a betegek általában nem rendelkeznek más fejlődési rendellenességgel, és így megfelelő kezeléssel és fiatal korban történő nemi hozzárendeléssel normális szexuális és reproduktív funkciók érhetőek el (4). Az ovotestis hererészének eltávolítása után a 46,XX kariotípusú TH betegek mintegy 38%-a 14 éves korára menstruál (5); ovulációt (6) és sikeres gyermekvállalást is leírtak (8, 9, 10, 11). Ezzel szemben fontos, hogy MGD-s betegeknél a pubertáskor elérése előtt kétoldali gonadektómiát végezzenek, nemcsak a rosszindulatú daganatok kialakulásának megelőzése érdekében, hanem a virilizáció elkerülése érdekében is, ha a beteget nőneművé kívánják nevelni. A vizsgálatunkban szereplő három MGD-s betegnél azonban a kontralaterális differenciált gonádokat szoros klinikai követés mellett megőriztük a betegek pubertáskoráig, hogy a betegeket férfiként nevelhessük. Harmadszor, bizonyos orvosi problémák, mint például a hiányos immunglobulinszint, a belső fül struktúráinak aberrált csontos fejlődése, valamint a kardiovaszkuláris és vese anomáliák gyakoribbak az MGD betegeknél, mint a TH betegeknél; ezért az MGD-s betegeknek nagyobb orvosi figyelmet kell kapniuk (1, 3).
A differenciáldiagnózishoz a kromoszómális konstitúció nem segít. Különböző típusú kromoszóma-rendellenességeket írtak le TH eseteiben, mint például 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45X/46,XY; és mások (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Az MGD esetek szintén heterogén kromoszómaelváltozásokkal rendelkeznek, de általában 45,X/46,XY; 45,X/47,XYY; vagy 46,XY kariotípus jellemzi őket (12). A TH és az MGD patogenezise még mindig tisztázatlan, de a legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a nemi meghatározás nem egy egyszerű hierarchikus génkaszkádból, hanem a génexpresszió és a fehérje-fehérje kölcsönhatás komplex hálózatából ered, amelyben az SRY, a SOX9, a WT1 és az SF1 vesz részt (13, 14). A 46,XX valódi hermafroditizmus eseteiben a kóros szexuális fejlődés mechanizmusának magyarázatára az alacsony szintű Y-hordozó sejtvonallal való mozaikosságot (15) vagy az apai meiózis során kialakult Y-hordozó X-kromoszóma részleges inaktiválódását (16, 17) javasolták. Az MGD eseteiben az SRY gének mutációi általában hiányoztak (18); azonban a citogenetikai mozaikosságot, az SRY után következő gének mutációját és a párosítatlan vagy hiányosan párosított X-kromoszómát javasolták a tüszőköpeny hibás kialakulásának és az oociták degenerációjának mechanizmusaként (19).
A normális petefészekkéreg stromájába születéskor körülbelül 400 000 primordiális tüsző van beágyazódva, amelyek mindegyike egy-egy primer petesejtet tartalmaz, és az oogóniák vagy primordiális csírasejtek általában hiányoznak (20, 21). Ezért a születés utáni TH végleges diagnózisának felállításakor a számos primordiális tüsző jelenlétét, amelyek primer oocitákat tartalmaznak, érő tüszőkkel vagy anélkül, jól fejlett petefészekszövetnek tekintjük, és a ritka primordiális tüszők megtalálása nem elegendő ahhoz, hogy petefészekszövetnek nevezzük. Érettebb tüszőstruktúrák, mint például primer vagy antralis tüsző, azonosíthatók, de ezek nem feltétlenül szükségesek a TH diagnózisához. A születés után sok primordiális csírasejtet tartalmazó primitív nemi húrszerű struktúrákat nem szabad összetéveszteni a jól fejlett petefészekszövettel, még akkor sem, ha azok petefészek-típusú strómába ágyazódnak.
Figyelemre méltó, hogy tanulmányunkban a hat MGD-s esetből ötben gonadoblastoma-szerű vagy nemi húrszerű stróma tumorszerű területeket mutattak ki. Az előbbiben számos csírasejtes komponens bensőségesen keveredett a nemi húrszerű elemekkel, míg az utóbbiban a csírasejtes komponensek nagy része eliminálódott. Egy esetben (9. eset) a petefészek-típusú strómán belül elszórtan előforduló limfoid aggregátumok ritka csírasejtkomponenssel felvetették a csíkos gonádot kialakító degeneratív folyamatban szerepet játszó immunmechanizmus lehetőségét. A primordiális csírasejtek száma a beteg életkorától függően változik a szövettani diagnózis időpontjában, és a pubertás idején gyakorlatilag egyik sem mutatható ki (2). Ezért úgy gondoltuk, hogy az ivarsejtek a genitális gerinc felé vándoroltak, majd a prenatális vagy korai posztnatális időszakban a primordiális ivarsejtek és a nemi húr strómaszöveti sejtek gyorsított atresiája történt a csík-gonád kialakulásához.
A gonadoblastoma azért kapta ezt a nevet, mert úgy tűnt, hogy minden más daganattípusnál teljesebben reprodukálja a gonádok fejlődését (22). Eseteinkben azonban a gonadoblastoma-szerű vagy granulózasejtes tumorszerű területek mérete túl kicsi volt ahhoz, hogy ekként diagnosztizáljuk őket, és nem mutattak mitotikus aktivitást. Továbbá ezek a struktúrák a csírasejtek és a nemi húr stróma sejtjeinek szekvenciális degenerációs elváltozásait mutatták a petefészek-típusú strómában (3A-D ábra).
A hereszövet jelenléte nem gátolja teljesen a petefészek működését, ezért az ovotestis petefészekrészének szövettani megjelenése általában normális, és az esetek mintegy 50%-ában a pubertáskor ovulációra utaló jeleket mutathat (6). Másrészt a herehormon szekrécióját gátolja a petefészek-szteroidok negatív visszacsatoló hatása a gonadotropin gátlásán keresztül (4). Vizsgálatunkban a TH-s betegek herekompartmentumai a normál prepubertáskori (éretlen) heréknek feleltek meg, és megkülönböztethetetlenek voltak az MGD-s betegek herekompartmentumaitól (1A ábra). A betegek életkorának előrehaladtával azonban a TH-betegek herekompartmentumai egyre gyakrabban mutatnak rendellenességeket, például tubuláris atrófiát, gyenge csírasejtfejlődést, Leydig-sejt-hyperpláziát és szklerózist, mivel az agyalapi mirigy gonadotropinjait elnyomhatja a petefészek-szteroidok által szekretált petefészekkompartmentumok negatív visszacsatoló hatása (4, 6), és mivel ezek az emberi herékben a spermatogenezis fő szabályozói. Klinikai szempontból a funkcionális hereszövet jelenléte hCG-stimulációs teszttel határozható meg felnőttben. A tesztoszteronszint emelkedése jelzi a működő Leydig-sejtek jelenlétét. Kisgyermekeknél azonban a teszt nem feltétlenül tükrözi a normális hereszövet működését, mivel az interstitiumban lévő Leydig-sejtek mindkét esetben gyengén fejlettek. Vizsgálatunkban 10 betegből 6 betegnél (három TH és három MGD betegnél) végeztek hCG-stimulációs tesztet, de csak egy TH-s betegnél mutattak ki emelkedett tesztoszteronszintet, ami működő Leydig-sejtek jelenlétére utal.
A belső vagy külső nemi szervek jellege nem képezi a TH és MGD közötti differenciáldiagnózis alapját. Normális hím embriókban a pre-Sertoli sejtek által szekretált anti-Müllerian hormon (AMH) a 8. és 10. hét között a Müllerian-járatok gyors visszafejlődését okozza (20, 21). Eseteinkben egy kivételével mind a TH, mind az MGD esetében azonosították a Müller-féle csatornaszerkezet, a kezdetleges méh és a petevezeték maradványait. A TH-ban vagy MGD-ben szenvedő egyéneknél valószínű, hogy az AMH hiányos, vagy a paramesonephrikus csatornák nem reagálnak a normális AMH-ra.
Összefoglalva, a TH és MGD közötti különbségtétel nagymértékben függ a gonádok szövettani megjelenésétől. A klinikai jellemzők, mint például a citogenetikai eredmények, a hormonális profilok és a belső csatornarendszerek nem tűnnek hasznosnak a differenciáldiagnózisban. Ezért az összes reszekált vagy biopsziázott gonádszövet alapos vizsgálata és a petefészekszövet meghatározására vonatkozó szigorú szövettani kritériumok alkalmazása, a számos primordiális vagy érő, primer oocitákat tartalmazó tüsző jelenléte a TH születés utáni végleges diagnózis felállításakor fontos a két állapot közötti különbségtétel szempontjából.