Patofiziológia

A Mycobacteriumtuberculosis belégzése négy lehetséges kimenetelhez vezet:

• A szervezet azonnali kiürülése
• Latens fertőzés
• Az aktív betegség kialakulása(elsődleges betegség)
• Az aktív betegség sok évvel később(reaktivációs betegség).

A látens fertőzésben szenvedő egyének körében, akiknek nincs alapbetegségük, a reaktivációs betegség az esetek 5-10 százalékában fordul elő. A reaktiválódás kockázata jelentősen megnő a HIV-fertőzött betegeknél . Ezeket a kimeneteleket a szervezetnek és a gazdaszervezetnek tulajdonítható tényezők kölcsönhatása határozza meg.

Primer betegség

A fertőzöttek körülbelül 10 százaléka közül, akiknél aktív betegség alakul ki, körülbelül a felénél ez az első két-három éven belül következik be, és ezt gyorsan progrediáló vagy primer betegségnek nevezik.

A tuberkulózis bacilusai fertőzést hoznak létre a tüdőben, miután elég kicsi (5-10 mikron) cseppekben szállítják őket ahhoz, hogy elérjék az alveoláris tereket. Ha a gazdaszervezet védekező rendszere nem képes a fertőzést megszüntetni, a bacillusok elszaporodnak az alveoláris makrofágokban és végül elpusztítják a sejteket.A fertőzött makrofágok citokineket és kemokineket termelnek, amelyek más fagocita sejteket, köztük monocitákat, más alveoláris makrofágokat ésneutrofileket vonzanak, amelyek végül egy csomós granulomatózus struktúrát, a tuberkulózist alkotják. Ha a baktériumok szaporodását nem sikerül megfékezni, a tuberkulózis megnagyobbodik, és a bacilusok a helyi elvezető nyirokcsomókba jutnak. Ez lymphadenopathiához vezet, amely a primer tuberkulózis (TBC) jellegzetes klinikai megnyilvánulása. A tuberkulózisnak a tüdőparenchimába való behatolása és a nyirokcsomók érintettsége által okozott elváltozást Ghon-komplexnek nevezik.A kezdeti fertőzést bakterémia kísérheti.

A bacilusok tovább szaporodnak, amíg hatékony sejtközvetített immunválasz (CMI) nem alakul ki, általában két-hat héttel a fertőzés után.Ha a gazdaszervezet nem tud hatékony CMI-választ adni és a szöveteket helyreállítani, a tüdő fokozatos pusztulásához vezet. A tumor nekrózis faktor (TNF)-alfa, a reaktív oxigén és nitrogén intermedierek és a citotoxikus sejtek tartalma (granzimek, perforin) mind hozzájárulhatnak a tokozó nekrózis kialakulásához, amely a tuberkulózisos elváltozást jellemzi.

A baktériumok ellenőrizetlen növekedése a bacillusok hematogén terjedéséhez vezethet, ami disszeminált tuberkulózist eredményezhet. A kölesmagra emlékeztető elváltozásokkal járó disszeminált betegséget miliaris tbc-nek nevezzük. A bacilusok a hólyagosodó elváltozások eróziója révén is terjedhetnek a tüdő légutakba – és a gazdaszervezet másokra is fertőzőképessé válik. Kezelés hiányában az esetek 80 százalékában halál következik be. A fennmaradó betegeknél krónikus betegség alakul ki, vagy meggyógyulnak. A krónikus betegséget a gyógyulás ismételt epizódjai jellemzik, az elváltozások körüli fibrózisos elváltozások és a szövetek lebomlása révén. A bacilusok teljes spontán kiirtása ritka.

Reaktivációs betegség

A reaktivációs tbc az elsődleges fertőzés idején elültetett, korábban nyugvó baktérium elszaporodásából ered. A látens fertőzéssel és alapozó egészségügyi problémákkal nem rendelkező egyének körében a reaktivációs betegség 5-10 százalékban fordul elő. Az immunszuppresszió összefügg a reaktiválódó tbc-vel, bár nem világos, hogy milyen specifikus gazdaszervezeti tényezők tartják látens állapotban a fertőzést, és mi váltja ki a látens fertőzés nyilvánvalóvá válását. A reaktiválódó tbc-vel összefüggő immunszuppresszív állapotokról lásd az előző cikket. A reaktiválódó tbc-ben a betegség folyamata általában lokalizált (ellentétben a primer betegséggel): kevés a regionális nyirokcsomó érintettség és a lesscaseation. Az elváltozás jellemzően a tüdőcsúcsokon jelentkezik, és a disszeminált betegség szokatlan, kivéve, ha a gazdaszervezet súlyosan immunszupprimált. Általánosan úgy vélik, hogy a sikeresen lezárt látens TBC védelmet nyújt a későbbi TBC-expozícióval szemben

Figura1. A tuberkulózis patofiziológiája

Az “Immune responses to tuberculosis in developing countries:implications for new vaccines” (A tuberkulózisra adott immunválaszok a fejlődő országokban: Implikációk az új vakcinákhoz) című könyvből való engedéllyel készült Graham A.W. Rook, Keertan Dheda, AlimuddinZumla in Nature Reviews Immunology published by Nature Publishing Group Aug 1,2005

Microbiology

A M.tuberculosis (MTB) a Mycobacterium nemzetséghez tartozik, amely több mint 80 egyéb fajt foglal magában. A tuberkulózis (TBC) a M. tuberculosis komplex tagjai által okozott betegség, amely magában foglalja a tuberkulózis bacillus (M.tuberculosis), M. bovis, M. africanum, M. microti, M. canetti, M. capraeés M. pinnipedi .

Cellahalmaz: A mikobaktérium sejtburka három, egymással kovalensen összekapcsolt makromolekulából álló magból (peptidoglikán, arabinogalaktán és mikolsavak) és egy lipopoliszacharidból, lipoarabinomannánból (LAM) áll, amely feltehetően a plazmamembránhoz rögzül.

Tartalomjellemzők: A sejtfal összetevői adják a mikobaktériumok jellegzetes festődési tulajdonságait. A szervezet Gram-festéssel pozitívan festődik. A mikolsavszerkezet biztosítja azt a képességet, hogy bizonyos anilinfestékekkel történő festés után ellenáll a savas alkohollal történő eltávolításnak, ami az AFB (acid fast bacillus) kifejezéshez vezetett. Az AFB kimutatására szolgáló mikroszkópos vizsgálat (Ziehl-Neelsen- vagy Kinyoun-festéssel) a leggyakrabban alkalmazott eljárás a TB diagnosztizálására; a mintának legalább 10 kolóniaképző egységet (CFU)/mL-t kell tartalmaznia, hogy pozitív kenetet adjon. A fluorokrómfestékkel (pl. auramin O) festett minták mikroszkópos vizsgálata egyszerűbb, hatékonyabb és érzékenyebb alternatívát jelent. A mikobaktériumok mikroszkópos kimutatása azonban nem különbözteti meg az M. tuberculosis-t a nem-tuberkulózus mikobaktériumoktól.

Növekedési jellemzők: MTB aerobok. Szaporodásukat fokozza az 5-10% CO2 jelenléte a légkörben. Magas lipidtartalmú táptalajon, pl. Lowenstein-Jensen (LJ) táptalajon tenyésztik őket. A tuberkulózis keletkezési ideje körülbelül 12-18 óra, így a tenyészeteket 370C-on három-hat hétig kell inkubálni, amíg a szaporodás mikroszkóposan láthatóvá válik. A kimutatás sebességét és érzékenységét javító táptalaj-alapú tenyésztési rendszereket fejlesztettek ki. AzAFB kenetpozitív mintákban a BACTEC rendszer körülbelül nyolc nap alatt képes kimutatni az M. tuberculosist (szemben a kenetnegatív minták körülbelül 14 napjával).

A gyógyszerérzékenység vizsgálata: A gyógyszerérzékenység vizsgálata egyre fontosabb az egyre rezisztensebb M.tuberculosis izolátumok megjelenésével. Az M.tuberculosis gyógyszerérzékenységének vizsgálatára szolgáló hagyományos módszerek mellett olyan módszereket fejlesztettek ki, amelyek automatizált rendszereken és PCR-alapú teszteken alapulnak . A mikroszkópos megfigyeléses gyógyszerérzékenységi teszt (MODS) egy másik folyadékkultúrás gyógyszerérzékenységi teszt, amely az M. tuberculosis növekedésének megfigyelésén alapul a vizsgált gyógyszert tartalmazó folyékony táptalajon. Egy 3760 köpetmintán végzett értékelés során a MODS, az automatizált MB/BacT rendszer és a Löwenstein-Jensen kultúra alkalmazásával az érzékenység 98, 89, illetve 84 százalékos volt, és a teszteredményig eltelt idő mediánja 7, 22, illetve 68 nap volt. Az Xpert MTB/RIF egy integrált rendszer, amely a mintaelőkészítést egy moduláris kazettás rendszerben és a valós idejű PCR-t kombinálja. A WHO 2010-ben ajánlotta ezt a technikát a hagyományos kenetmikroszkópia helyettesítésére a HIV-fertőzött betegek gyógyszerrezisztens TBC-jének vagy TBC-jének diagnosztizálására. Ez a teszt 98 százaléknál nagyobb érzékenységet mutatott ki a köpetkenetpozitív tbc-esetekben és 75-90 százalékot a kenetnegatív tbc-esetekben. A rifampicinrezisztens MTB kimutatásában az érzékenység meghaladta a 97 százalékot, míg a specificitás 98 és 100 százalék között volt.A teszt kevesebb mint két óra alatt eredményt adhat. Itt a rifampicinrezisztenciát a multidrog-rezisztens MTB helyettesítőjeként értékelik.

Következtetés

Dél-Szudán hatalmas kihívásokkal néz szembe a tuberkulózis elleni küzdelemben. Ez részben a korlátozott laboratóriumi hálózatnak és a tuberkulózis referencialaboratórium hiányának köszönhető (a szerző megfigyelése).

1. ComstockGW. A tuberkulózis epidemiológiája. Am RevRespir Dis 1982; 125:8.
2. Nationalaction plan to combat multidrug-resistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep 1992; 41:5.
3. BarnesHL, Barnes, IR. Az élettartam tüdőtuberkulózisban üreggel. Am Rev Tuberculosis 1928; 18:412.
4. Sarafino Wani RL. 2012. Tuberkulózis 1. A mycobacterium tuberculosis epidemiológiája.SSMJ; 5(2): 45-46
5. HeimbeckJ. A tuberkulózis fertőzése. ActaMed Scand 1930; 74:143.
6. van Soolingen D, Hoogenboezem T, de Haas PE, etal. A Mycobacteriumtuberculosis komplex újpathogén taxonja, Canetti: egy kivételes izolátum jellemzése Afrikából. Int J Syst Bacteriol 1997; 47:1236.
7. McNeilMR, Brennan PJ. A mikobaktériumok sejtburkának szerkezete, funkciója és biogenezise a bakteriális fiziológiával, patogenezissel és gyógyszerrezisztenciával kapcsolatban; néhány gondolat és lehetőség a legújabb szerkezeti információkból. Res Microbiol 1991; 142:451.
8. AllenBW, Mitchison DA. Az életképes tuberkulózisbacillusok száma a köpetben a kenet- és tenyésztési osztályozással összefüggésben. Med Lab Sci 1992;49:94.
9. Kent, PT, Kubica, GP. Közegészségügyi kobakteriológia: Útmutató a III. szintű laboratórium számára. Centers for Disease Control, USPHS. 1985.
10. Hanna, BA. A tuberkulózis diagnosztizálása mikrobiológiai technikákkal. In: Tuberculosis, Rom, WN, Garay, S (Eds), Little,Brown, Boston1995
11. RobertsGD, Goodman NL, Heifets L, et al. Evaluation of the BACTEC radiometric methodfor recovery of mycobacteria and drug susceptibility testing of Mycobacteriumtuberculosis from acid-fast smear-positive samples. J Clin Microbiol 1983; 18:689.
12. Morgan MA, Horstmeier CD, DeYoung DR, RobertsGD. Egy radiometrikus módszer (BACTEC) és hagyományos táptalajok összehasonlítása a mikobaktériumok visszanyerésére kenetnegatív mintákból. JClin Microbiol 1983; 18:384.
13. CanettiG, Rist N, Grosset J. A tuberkulózis bacillus antibacilláris gyógyszerekkel szembeni érzékenységének mérése az arányok módszerével. Módszertan, rezisztenciakritériumok, eredmények és értelmezés. RevTuberc Pneumol (Paris) 1963; 27:217.
14. CanettiG, Froman S, Grosset J, Et Al. Mycobacteria: Laboratory Methods For TestingDrug Sensitivity And Resistance. BullWorld Health Organ 1963; 29:565.
15. MooreDA, Evans CA, Gilman RH, et al. Microscopic-observation drug-susceptibilityassay for the diagnosis of TB. N Engl JMed 2006; 355:1539.
16. WHO. Tuberkulózis diagnosztika: Automatizált DNS-teszt. http://www.who.int/tb/features_archive/new_rapid_test/en/ (Hozzáférés: 2012. május 07.).
17. HelbD, Jones M, Story E, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis andrifampin resistance by use of on-demand, near-patient technology. J Clin Microbiol 2010; 48:229.
18. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detectionof tuberculosis and rifampin resistance. NEngl J Med 2010; 363:1005.
19. NicolMP, Workman L, Isaacs W, et al. Accuracy of the Xpert MTB/RIF test for thediagnosis of pulmonary tuberculosis in children admitted to hospital in CapeTown, South Africa: a descriptive study. LancetInfect Dis 2011; 11:819.