Néhány szerző összehasonlította a RIFLE-t az AKIN-nel szívműtéten átesett8 vagy intenzív osztályra felvett betegeknél.9 Általánosságban elmondható, hogy a mortalitás mindkét módszerrel összehasonlítható, és az ARF súlyosságával inkább növekszik – ezzel megerősítve, hogy az akut vesekárosodás összefügg a betegek halálozásával.

Patogenezis

A szepszisben kialakuló ARF kialakulásában szerepet játszó mechanizmusok tanulmányozását a folyamat kockázata és gyakran irreverzibilis jellege miatt az embereken végzett kevés szövettani vizsgálat, valamint a vese mikrocirkulációs áramlási értékeinek mérésének lehetetlensége korlátozza.

A vese véráramlása szepszisben

A szeptikus betegeknél a klasszikus álláspont szerint az ARF hátterében álló fő mechanizmus iszkémia vagy hipoperfúzió – ami azt sugallja, hogy a vese véráramlásának (RBF) csökkenése és a vese vazokonstrikciója a szepszis jellegzetes eseményei. Továbbá a szepszisben az ARF kezelésének fő beavatkozásai a már újraélesztett betegeknél a térfogatpótlás10 , valamint a vese vazodilatátorok, például dopamin és fenoldapam alkalmazása – bár ezek hasznosságára kevés bizonyíték áll rendelkezésre11.

A szepszisben rejlő fiziopatológiai folyamatok, mint például a vazoplegia (kóros értágulat) és a kapillárisszivárgás miatti abszolút és relatív hipovolémiás állapot, a szívizom diszfunkció és a károsodott oxigenizáció, többek között arra utalnak, hogy az ARF-ben – főként a korai szakaszban vagy kardiogén sokkkal kísért szepszisben – a csökkent oxigénszállítás lehet a lényeges mechanizmus. A legtöbb tanulmány azonban, amely az ARF iszkémiás etiológiáját sugallja szepszisben, az iszkémia és reperfúzió állatmodelljeiből származik.12,13 Ezek a modellek nem állnak összhangban az újraélesztett szepszis klasszikus fiziopatológiájával, amelyet magas szívteljesítmény (CO) és alacsony perifériás ellenállás jellemez.

Az RBF vizsgálata humán szepszisben összetett, a folyamatos mérés nehézségei miatt. A szeptikus állatokon végzett vizsgálatok ellentmondásos eredményeket hoztak az RBF-fel kapcsolatban. Egyes vizsgálatok szerint a szepszis korai fázisaiban vagy az endotoxin bólusdózisát követően az RBF csökken.14,15 Az endotoxémia ezen modelljei olyan kezdeti proinflammatorikus állapotot idéznek elő, amely nem jellemző a valódi szepszisre, ahol a gyulladásos mediátorok növekedése fokozatos, nem pedig robbanásszerű, mint az említett modellekben.16 Más, újabb vizsgálatok aláhúzzák azt a tényt, hogy normális körülmények között az RBF többszöröse a tényleges vese metabolikus igényeinek – mivel az RBF inkább a glomeruláris filtrációra, mint a vese oxigénszállítására szolgál. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy újraélesztett szepszisben, azaz amikor jellemzően normális vagy magas szívteljesítmény és szisztémás értágulat figyelhető meg, az RBF normális, sőt megnövekedett.17,18 A hiprodinamikus szepszis sertésmodelljén végzett vizsgálat szerint az RBF általában megnövekedett, és különösen a vesekéreg felé emelkedett.19 Egy másik, 8 szeptikus betegen végzett vizsgálat, amelyben az RBF-et invazív módon, termodilúcióval becsülték, azt mutatta, hogy az ARF az RBF változásainak hiányában alakul ki.20 A szepszis és az ARF 160 kísérleti vizsgálatának szisztematikus áttekintése szerint a szepszisben az RBF normalitásának fő meghatározó tényezője a szívteljesítmény (CO). A magas vagy normális CO megőrzött RBF-hez társul, míg az alacsony CO – azaz a nem újraélesztett szepszis vagy a kardiogén sokkkal járó szepszis – alacsony RBF-hez társul18.

Ezért, bár a vese hipoperfúziója szerepet játszhat az alacsony véráramlású állapotokban, például a nem újraélesztett szepszisben, a legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy amint a szepszisre jellemző hipodinamikus állapot kialakul, a hipoperfúzió vagy a vese iszkémia nem releváns mechanizmus.17

Vese szövettan szepszisben

A szepszisben megfigyelt vese szövettani elváltozások kevés és nem specifikusak.15 Egy szisztematikus áttekintés 184 beteg mindössze 22%-ánál találtak akut tubuláris nekrózis (ATN) jeleit, és arra a következtetésre jutott, hogy a meglévő kísérletes és humán klinikai bizonyítékok nem támasztják alá az ATN-nek mint a szeptikus ARF-re jellemző megnyilvánulásnak vagy mechanizmusnak az elképzelését.21 A szeptikus ARF szövettana heterogén – releváns lelet a leukocita-infiltráció (túlnyomórészt mononukleáris sejtek), a tubuláris sejtek bizonyos fokú vacuolizációja, a kefeszegély elvesztése és az apoptózis.22,23 További leírt elváltozások a sejtek közötti szoros kötések diszfunkciója, ami kedvez a tubuláris folyadék visszaáramlásának a hámon keresztül,24 és a bazális membrán diszfunkciója – ami a sejteknek a tubuláris lumenbe történő leválását eredményezi. Ez viszont tubuláris sejtek vagy hengerek megjelenésével jár a vizeletüledékben. Ezek a sejtes hengerek a tubuláris vizeletáramlás (UF) mikroelzáródását okozzák, a GF megszűnésével az érintett nefronegységben. A betegek 70%-ánál a nekrózis hiánya összeegyeztethető azokkal a meglévő bizonyítékokkal, amelyek szerint az iszkémiától eltérő egyéb mechanizmusok is hozzájárulnak az ARF kialakulásához szepszis során.8,10

Az apoptózist, vagyis a programozott sejthalált, amely a nekrózissal ellentétben nem indukál helyi gyulladást,25 a szepszis során az ARF során jelen lévő egyik fiziopatológiai jelenségként írták le.21,22,26 Az apoptózis a tubuláris sejtek 2-3%-ánál figyelhető meg szepszis során, és a distalis tubulusokban gyakoribb.22 A tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α) fontos szerepet játszik a vese tubuláris apoptózis indukciójában; az apoptózis mint az ARF in vivo mechanizmusának jelentősége azonban továbbra is vizsgálat tárgyát képezi.

Glomeruláris filtráció szepszisben

Mivel a legtöbb szepszisben a szívteljesítmény normális vagy emelkedett, az RBF normálisnak tekinthető. Egy nemrégiben szeptikus juhokon végzett vizsgálat kimutatta, hogy valójában az RBF emelkedett a hiperdinamikus CO-hoz társulva, bár a vese vaszkuláris rezisztenciája (RVR) csökken, ami másodlagosan a glomeruláris szűrési sebesség csökkenésével és a plazma kreatinin koncentrációjának emelkedésével jár.27 Az RVR csökkenése a nitrogén-oxid (NO) felszabadulás növekedésével magyarázható. A proinflammatorikus kaszkád indukálja az indukálható nitrogén-oxid-szintetáz (iNOS) expresszióját a vese medullában,28 a glomeruláris mezangiumsejtekben és a veseerek endotélsejtjeiben28 – ami intenzív és hosszan tartó NO-felszabadulást eredményez. Másrészt a szeptikus sokkban rejlő acidózis és az érrendszeri simaizomsejtek ATP-szintjének csökkenése kedvez a sejtek hiperpolarizációjának, ami a sejtből az ATP-függő membrán káliumcsatornákon keresztül történő káliumfelszabadulás következménye – ez pedig a katekolaminokkal és az angiotenzin II-vel szembeni rezisztencia révén hozzájárul a vese értágulatához. Hasonlóképpen, a vesefunkció helyreállítása az RBF csökkenéséhez kapcsolódó RVR helyreállásával járt együtt. Ez a vizsgálat arra utal, hogy a GF nyomásszabályozásának elvesztése az ARF mechanizmusaként vesz részt szepszisben, még megnövekedett RBF jelenlétében is.

A glomeruláris filtrációs nyomás az afferens és efferens arteriolák átmérőjétől függ. Az afferens arteriola szűkülete és/vagy az efferens arteriola vazodilatációja a GF és az UF csökkenéséhez vezethet. Az afferens vazodilatáció részt vesz az ARF mechanizmusában a szepszisben, bár az efferens arteriole még nagyobb szerepet játszik (hyperemiás ARF) – ami a GF és az UF csökkenését okozza. Az RBF közvetlen mérésének hiánya humán szepszisben azonban korlátozza a következtetések levonását.

Intrarenalis hemodinamika szepszis során

Az újraélesztett szepszisben megőrzött RBF ellenére a véráramlás intrarenalis eloszlása megváltozhat, a kortikális áramlás túlsúlya a medulláris véráramlással szemben – ez az úgynevezett “kortikomedulláris redisztribúció”, amely a medulláris hipoxiáért felelős.29 Egy nemrégiben állatokon végzett vizsgálat a kritikus és medulláris véráramlás differenciált mérését állapította meg intrarenális lézer-Doppler-áramlásméréssel szepszis alatt. Mindkét áramlás stabil maradt, és a noradrenalin – egy adrenerg vazokonstriktor – alkalmazása szignifikánsan növelte az áramlást mindkét régióban. Ez arra utal, hogy a kompenzációs mechanizmusok aktívak a hipodinamikus szepszis során.30 Valószínűleg vannak módosulások az intrarenalis véráramlásban szepszis során, de a bizonyítékok arra utalnak, hogy a kompenzációs mechanizmusok aktívak, és hogy ezek a módosulások nem jelentenek domináns mechanizmust.

Inflammáció és oxidatív stressz

A hemodinamikai mechanizmusokon kívül más mechanizmusok is részt vesznek az ARF genezisében szepszisben. A szepszisben rejlő gyulladásos választ az ARF közvetlen mechanizmusaként vizsgálták. A szepszisben szerepet játszó különböző mediátorok a neuroendokrin válasszal együtt részt vesznek a szeptikus ARF patogenezisében.31,32 A vesék különösen érzékenyek a mediátorok által kiváltott károsodásra. Mind a mezangiumsejtek, mind a tubuláris sejtek képesek proinflammatorikus citokinek, például az interleukin (IL)-1, IL-6 és TNF-α expressziójára.33 Mind az IL-1, mind a TNF-α az ARF indukálójaként hat szepszisben.34 A TNF-α receptor hiányban szenvedő egerek ellenállnak az endotoxin-mediált ARF kialakulásának, és kevesebb tubuláris apoptózist és kisebb mononukleáris sejtes infiltrációt mutatnak.35 Azonban a TNF-α elleni antitestek alkalmazása a szepszis során nem tudta javítani a túlélést vagy megelőzni az ARF kialakulását.36

A szepszis során az IL-1 és a TNF-α ARF kialakulásának magyarázatára javasolt mechanizmusok közé tartozik a fokozott citokinfelszabadulás indukálása, ami felerősíti a gyulladásos kaszkádot; a szöveti faktor expressziójának elősegítése, ami elősegíti a helyi trombózist37; a tubuláris sejtek apoptózisának indukciója38; és elsősorban a regionális oxidatív stressz emelkedése a reaktív oxigénfajok (ROS) fokozott termelésén keresztül.

A szepszisben fellépő oxidatív stressz a ROS-termelés növekedésével és az antioxidánsok szintjének egyidejű csökkenésével függ össze, akár fogyasztás, akár csökkent bevitel révén39.-41 A proinflammatorikus kaszkád indukálja az iNOS expresszióját a vese medullában,28 a glomeruláris mesangialis sejtekben és a vese vaszkuláris endotélsejtjeiben28 – ennek következtében a NO-szintek emelkednek a szepszis során. Az NO-nak jótékony és káros hatásai egyaránt vannak a szepszis során. Az NO alapszintje szükséges az RBF és az intrarenalis áramlás fenntartásához a szepszis során, különösen az afferens arterioláris szinten,28 valamint a sejtek mitokondriális biogenezisének (újraszintézisének) elősegítéséhez.42,43 Az NO azonban szabadgyök is, és ha feleslegesen termelődik, képes gátolni az oxidatív foszforilációs láncot és csökkenteni az oxigénfogyasztást.44 Az NO továbbá más ROS-okkal kölcsönhatásba lépve toxikusabb reaktív fajokat, például peroxinitritet képezhet,45-47 amelyek károsíthatják a DNS-t, a fehérjéket és a membránokat – ami a mitokondriumok permeabilitásának növekedését eredményezi.48,49 A megnövekedett mitokondriális permeabilitás az elektrokémiai gradiens és az ATP-szintézis csökkenésével, valamint az apoptózis útvonalainak aktiválásával jár.50 Az oxidatív károsodás intenzitása korrelál a mitokondriális károsodás intenzitásával és a túléléssel.48,51 Számos tanulmány, köztük a saját csoportunké is, kimutatta, hogy a szepszis során nemcsak a ROS-ok növekedése, hanem az antioxidánsok szintjének csökkenése is megfigyelhető, ami összefügg a szeptikus folyamat intenzitásával.52-55

Véralvadás és mikrokeringés

A szepszist prothrombotikus és antifibrinolitikus állapot jellemzi,56 és az ehhez kapcsolódó mikrokeringési diszfunkciót a szepszisben kialakuló többszervi elégtelenség kialakulásában releváns mechanizmusként írták le, amely összefügg a mortalitással.57 Az endotheldiszfunkciót a gyulladásos kaszkád indukálja, és a szöveti faktor expressziójának növekedése jellemzi – ami viszont aktiválja a véralvadási kaszkádot. Vese szinten a glomeruláris kapillárisokban fibrinlerakódásokat írtak le szepszis során, bár egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy a vese artériás/arterioláris trombózisa nem gyakori szepszisben, és nincs összefüggésben a disszeminált intravaszkuláris koaguláció jelenlétével22.

Mitokondriális diszfunkció

A mitokondriális diszfunkciót úgy írják le, hogy a sejt a megfelelő oxigénszállítás ellenére képtelen fenntartani metabolikus funkcióit, mivel a rendelkezésre álló oxigént nem tudja ATP-szintézisre felhasználni.58 Röviden, a mitokondriumoknak az energiában gazdag szubsztrátok szállítását egy transzmembrán elektrokémiai gradiens létrehozásával kell összekapcsolniuk, amely lehetővé teszi az ATP szintézisét. Ahhoz, hogy ez a folyamat hatékony legyen, az oxidatív foszforilációs komplexek (az I-IV. komplexek és az ATP-szintáz) megfelelő működésének,59,60 a mitokondriális membrán (alapvetően a belső membrán) szerkezeti integritásának,61,62 megfelelő szubsztrátellátásnak,63,64 és a mitokondriumok megfelelő számának kell lennie.65,66 Kevés tanulmány értékelte a sejtek működését szeptikus ARF-ben. Lipopoliszacharid (LPS) folyamatos perfúziója alapján egy tanulmány nem észlelt változást a vese mitokondriális funkciójában,67 bár egy újabb, intraabdominális eredetű szepszisben szenvedő sertéseken végzett vizsgálat a vese mitokondriális funkciójának megváltozásáról számolt be, ami az oxidatív stressz marker szintjének emelkedésével járt együtt.68

A mechanikus lélegeztetés okozta távoli károsodás

A kis légzési térfogat (TV) (6ml/kg ideális testsúly) alkalmazása a mechanikus lélegeztetésben (MV) az akut légzési distressz szindróma (ARDS) során csökkenti a halálozást ezen betegek körében.69 Az ARDS-hez és MV-hez kapcsolódó halálozás magyarázatára javasolt egyik mechanizmus a magas TV esetén a tüdő szintjén keletkező szisztémás mediátorok felszabadulása. Egy érdekes vizsgálat kimutatta, hogy a magas TV-értékekkel lélegeztetett állatoknál nagyobb mértékű tubuláris apoptózis és ehhez kapcsolódó vesefunkciós zavarok jelentkeztek. Valójában a vesesejtek in vitro tenyésztésekor a magas TV-nek kitett állatok plazmájával a sejtek szintén nagyobb apoptózist mutattak.70

Biomarkerek a szepszisben és az ARF-ben

A kreatinin és az UF használata a szepszis alatti ARF diagnózisára és prognózisára (RIFLE és AKIN kritériumok) számos korlátozást jelent. A plazma kreatinin emelkedése késői jelenség, és ahhoz, hogy ez az emelkedés bekövetkezzen, a GF kapacitás jelentős csökkenésével kell társulnia. A RIFLE-osztályozás nem határozza meg egyértelműen a beteg vesefunkciójának kiindulási értékét, ellentétben az AKIN-osztályozással, amely két, egymástól 48 óra különbséggel végzett kreatininmérést ír elő. Másrészt az UF mint az ARF diagnosztikai kritériuma a beteg volemiájától és a diuretikumok alkalmazásától függ. A RIFLE és AKIN elemzésekbe bevont tanulmányok többsége retrospektív, és nem mérte az UF-et 6 vagy 12 óránként; ennek megfelelően csak 12%-uk alkalmazta mindkét kritériumot (kreatininszint-emelkedés és UF) az ARF diagnosztizálására. A mindkét kritériumot alkalmazó tanulmányok kisebb mortalitást jelentettek, mint azok, amelyek csak a kreatinint használták diagnosztikus kritériumként – ez arra utal, hogy az UF csökkenése jóindulatúbb és/vagy reverzibilis, mint a kreatinin emelkedése.

Az ARF korábbi és érzékenyebb diagnózisát lehetővé tevő markerek létrehozásának szükségessége, mint a kreatininszint emelkedése vagy az UF csökkenése, a betegség korai szakaszában a sejtkárosodást tükröző, vese eredetű biomarkerek kereséséhez vezetett.

A neutrofil zselatinázzal asszociált lipokalin (NGAL) egy 24kDa fehérje, amely általában alacsony koncentrációban fejeződik ki különböző emberi szövetekben (vese, tüdő, gyomor és vastagbél), és a neutrofilek másodlagos granulumaiban található. Az NGAL akkor szabadul fel, amikor ezek a sejtek aktiválódnak, különösen bakteriális fertőzésekre adott válaszként. Az NGAL átírása és felszabadulása intenzíven indukálódik hámsérülés jelenlétében.

Az ARF-ben az NGAL ischaemiás71 vagy toxikus károsodást követően azonnal felszabadul a proximális vesetubulusokból,72 és szintje mérhető a plazmában és a vizeletben. Egy nemrégiben készült, több mint 4000, szepszis, szívműtét, kontrasztanyag-expozíció vagy transzplantáció miatt ARF kockázatának kitett beteget érintő áttekintés73 szerint az NGAL értéke szignifikánsan emelkedett azoknál az egyéneknél, akiknél ARF alakul ki, és ez az emelkedés jelentősen megelőzi az ARF klinikai diagnózisát. Az NGAL plazma- és vizeletszintjének emelkedését is leírták szeptikus betegeknél.74 Az NGAL plazma- és vizeletkoncentrációja korrelál a RIFLE vagy AKIN által megállapított veseelégtelenség mértékével.75,76 Egy nemrégiben végzett vizsgálat szerint azonban a vizelet NGAL emelkedése jobban előrejelzi az ARF-et szepszisben, mint a plazma NGAL emelkedése, amely kevésbé specifikus – valószínűleg a keringő neutrofilek aktivációja miatt.74

Az interleukin-18 egy proinflammatorikus citokin, amely a proximális vesetubulusokban íródik át és szabadul fel, és iszkémiás károsodást követően könnyen kimutatható a vizeletben.77 Úgy tűnik, hogy nem emelkedik fertőzés, prerenális ARF vagy krónikus veseelégtelenség esetén. Ezt a markert először szívműtéti betegeknél írták le, ahol az IL-18 értékét már az ARF klinikai diagnózisa előtt korán emelkedni látták, a görbe alatti terület (AUC-ROC) 0,75 volt.78 Az IL-18-at az ARF jó előrejelzőjeként írták le kritikus állapotú betegeknél általában és szeptikus betegeknél is.79

A KIM-1 (kidney injury molecule-1) egy transzmembrán glikoprotein, amely iszkémiás vagy toxikus ingerekre válaszul a proximális vesetubulusok sejtjei részéről kifejezett expressziónövekedést mutat. Koncentrációja kimutatható a vizeletben, és ARF-ben szenvedő betegeknél emelkedik. Ez a marker hasznos lehet a dialízis szükségességének vagy a kórházi halálozásnak az előrejelzésében a különböző eredetű és súlyosságú ARF-ben szenvedő betegeknél.80

Kezelés

Az ARF fiziopatológiai modelljének létrehozásában rejlő korlátok késleltették a sikeres gyógyszeres kezelések kifejlesztését, és jelenleg a szepszisben fellépő ARF kezelésének nagy része a vesefunkció támogatására összpontosít. A szeptikus betegek ARF-jének kezelése bonyolult a fennálló hemodinamikai instabilitás és a társuló többszervi diszfunkció miatt. Ennek eredményeként az elmúlt években számos, mind folyamatos, mind intermittáló vesepótló terápiát (RRT) fejlesztettek ki – bár az egyik technikát a másikkal szemben előnyben részesítő bizonyítékok hiánya nagyrészt kizárta klinikai alkalmazhatóságukat.81-85

A kifejlesztett különböző technikák alapvetően két elven alapulnak: diffúzió és konvekció, illetve a kettő kombinációja. Míg a diffúziós technikákat (hemodialízis) előszeretettel alkalmazzák nem gyulladáscsökkentő helyettesítő terápiaként és hemodinamikailag stabil betegeknél, addig a konvekciós technikák (hemofiltráció) nagyobb hemodinamikai stabilitást és negatív vízháztartás elérését teszik lehetővé, kisebb szisztémás visszahatással.86-88 A hosszabb ideig tartó hemodialízis azonban lehetővé teszi a vesefunkció pótlását és a negatív egyensúly elérését még instabil betegeknél is. Másrészt a hemofiltrációs technikák nemcsak a vese támogatását teszik lehetővé, hanem a gyulladásos válasz modulálásának lehetőségét is a nagyobb molekulasúlyú gyulladásos vegyületek (citokinek) eltávolítása révén.89,90 A nagyobb ultrafiltrát dózisú hemofiltráció, amelyet nagy volumenű hemofiltrációnak neveznek (ultrafiltrációs ráta >35ml/kg/h), elsősorban a vazopresszorok szükségességének csökkenésével jár,91-93 bár egyes vizsgálatok a mikrokeringés94 és a túlélés javulásával is kapcsolatba hozták.92

Mindamellett, bár egyes tanulmányok szerint a folyamatos hemofiltráció alkalmazása hemodinamikailag instabil betegeknél az intermittáló hemodialízis technikák által nyújtott előnyökön túlmutató előnyökkel jár,95 még mindig nincs elegendő bizonyíték a folyamatos RRT fölényére az intermittáló hemodialízissel (IHD) szemben a mortalitás vagy a vesefunkció helyreállítása szempontjából.96,97 A peritoneális dialízis alkalmazása a mortalitás növekedésével jár, ezért nem ajánlott szepszishez társuló ARF esetén.98

Következtetések

A szepszishez társuló akut veseelégtelenség gyakori, és fokozott kezelési komplexitással és mortalitással jár. Egy sor, még mindig kevéssé ismert patogenetikai mechanizmus játszik szerepet – ez a tény korlátozta a betegség kezelésére irányuló stratégiákat. Jelenleg a vesetámogatási technikák lehetővé teszik a veseműködés hatékony pótlását, és bizonyíték van arra, hogy képesek modulálni a gyulladásos választ.

Finanszírozási támogatás

Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).

Erdélyi összeférhetetlenség

A szerzőknek nincs bejelenteni való érdekellentétük.

A szerzőknek nincs bejelenteni való érdekellentétük.A szerzőknek nincs bejelenteni való érdekellentétük.