Omalizumab: A New Treatment for the Management of Asthma

Volume VII, Number 1 | January/February 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Kandidát

Zpět na index aktualizace farmakoterapie

Úvod

Astma je chronické onemocnění se třemi různými složkami: Bronchokonstrikce, zánět dýchacích cest a remodelace dýchacích cest. Akutní příznaky jsou obvykle způsobeny bronchospazmy v důsledku hyperreaktivity dýchacích cest. Chronické složky zánětlivého procesu zahrnují zánětlivé buňky (např. bazofily, T-lymfocyty, žírné buňky, neutrofily, eozinofily, makrofágy a epiteliální buňky), degranulaci žírných buněk, denudaci epitelu a depozita kolagenu v podbrániční membráně.1 Chronický zánět má za následek dušnost, sípání, kašel a tlak na hrudi. Remodelace dýchacích cest je novým mechanismem, který se podílí na patofyziologii astmatu. Dříve se mělo za to, že příznaky a zánět astmatu jsou reverzibilní. Dýchací cesty se však v reakci na zánět adaptují a opravují, což může vyústit ve fibrózu. U některých astmatických pacientů může být omezení průtoku vzduchu a strukturální změny pozorované v dýchacích cestách sekundárně v důsledku chronického zánětu nevratné. Výsledkem je obstrukce dýchacích cest, podobná té, která je pozorována u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).

U alergického astmatu se tvoří IgE protilátky proti běžným aeroalergenům, jako jsou kočky, psi, roztoči a plísně. Na vzniku alergického astmatu se podílejí dvě složky. Jedna zahrnuje atopii, což je genetická predispozice k IgE reakci na aeroalergeny. Druhou složkou je schopnost tvorby IgE protilátek v důsledku nerovnováhy mezi cytokiny T-helper 1 (Th-1) a T-helper 2 (Th-2). Při alergickém zánětu produkují cytokiny Th-2, které jsou exprimovány ve větší míře než cytokiny Th-1, interleukiny (IL)-4, -5, -6, -9 a -13, které mohou zprostředkovat alergický zánět.1,2 Při kontaktu atopického astmatika s těmito běžnými aeroalergeny se uvolňují IgE a vážou se na bazofily a žírné buňky. Aktivace bazofilů a žírných buněk stimuluje uvolňování histaminu, leukotrienů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), interferonu II. typu (IFN-γ), interleukinu (IL)-1, -2, -3, -4 a -5 a tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-α). Uvolňování těchto mediátorů způsobuje kontrakci hladkého svalstva a bronchokonstrikci.

Současná klasifikace závažnosti astmatu je založena na symptomech a funkčních testech plic (viz tabulka 1), zatímco současná léčba astmatu je založena na závažnosti (viz tabulka 2).2,3

Tabulka 1: Klasifikace závažnosti astmatu

Tabulka 2: Pokyny pro léčbu astmatu

Omalizumab

Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) v červnu 2003.

Indikace

Omalizumab schválila FDA pro použití u středně těžkého až těžkého perzistujícího astmatu. Pacienti vhodní pro léčbu musí být ve věku >12 let, musí mít pozitivní kožní test na celoroční aeroalergen (např. roztoče, kočky, psy a plísně) a musí mít symptomatickou léčbu inhalačními kortikosteroidy. Neoznačené použití omalizumabu je pro léčbu alergické rýmy a studuje se také jeho použití u pacientů s alergií na arašídy.

Farmakologie a farmakokinetika

Omalizumab je monoklonální protilátka IgG, která inhibuje vazbu IgE na povrch bazofilů a žírných buněk.4 Tím odstraňuje a deaktivuje volné, cirkulující IgE a veškeré IgE, které se odpoutaly od povrchových buněčných receptorů. Snížení a eliminace IgE zabraňuje aktivaci bazofilů a žírných buněk, a tím zabraňuje alergicky zprostředkované hyperreaktivitě v časné a pozdní fázi astmatu.5

Biologická dostupnost omalizumabu je po subkutánním podání 62 %. Vrcholové koncentrace dosahuje během 7 až 8 dnů po subkutánním podání a jeho poločas je přibližně 26 dnů. Omalizumab je eliminován játry prostřednictvím retikuloendoteliálního systému.4

Vybrané klinické studie

Omalizumab byl studován u dětí i dospělých pacientů (viz tabulky 3 a 4). Studie se zaměřují především na snížení exacerbací astmatu, schopnost snížit nebo eliminovat inhalační kortikosteroidy a schopnost zvýšit kvalitu života astmatických pacientů.

V několika popsaných studiích pacienti užívali pouze inhalační kortikosteroidy.6-8 Ve studii Milgroma a jeho kolegů (1999) mohli pacienti užívat inhalační kortikosteroidy nebo inhalační i perorální kortikosteroidy.9 Nebyly však provedeny žádné studie, které by pacientům umožňovaly léčbu dlouhodobě působícími inhalačními ß2-agonisty. Současná doporučení pro astma doporučují, aby pacienti se středně těžkým až těžkým perzistujícím astmatem maximálně užívali inhalační kortikosteroidy s dlouhodobě působícím inhalačním nebo perorálním ß2-agonistou nebo teofylinem. U těžkého perzistujícího astmatu lze navíc k maximalizaci léčby přidat dlouhodobé perorální kortikosteroidy.2 Žádná ze studií tedy neumožnila maximální léčbu pacientů podle přijatých současných standardů. Vzhledem k tomu, že studie Milgroma (1999) zahrnovala léčbu, která se více podobala standardům, mohou být její výsledky více použitelné v praxi.9

Tabulka 3. Vybrané pediatrické klinické studie s omalizumabem6,7

AE=nežádoucí příhoda
BDP=beklometason-dipropionát nebo ekvivalentní inhalační steroid
DBPC=dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, n=počet pacientů ve studijní skupině
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Dětský astmatický dotazník kvality života
QOL=kvalita života
RDBPC=randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
SC=podkožní

Tabulka 4. Vybrané klinické studie s omalizumabem u dospělých

BDP=beklometason-dipropionát nebo ekvivalentní inhalační steroid
DBPC=dvojitě slepý, placebem kontrolovaná
n=počet pacientů ve studijní skupině
OMZ=omalizumab
RDBPC=randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie
SC=subkutánní

Nežádoucí účinky léčiv

Mezi nejčastější nežádoucí účinky omalizumabu patří: reakce v místě vpichu, virové infekce, infekce horních cest dýchacích, sinusitida, bolest hlavy a faryngitida. Další nežádoucí účinky léku jsou popsány v tabulce 5.10,11

Tabulka 5. Hlášené nežádoucí účinky omalizumabu

Přepracováno z: Lexi-Drugs® online. Monografie omalizumabu. Přístup 14. srpna 2003.
Příbalová informace omalizumabu. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; červen 2003.
Centrum pro hodnocení a výzkum biologických léčiv Úřadu pro potraviny a léčiva. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Lékové interakce

V současné době nejsou známy žádné lékové interakce s omalizumabem. Během zkoumání omalizumabu nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. Hodnocení současného užívání omalizumabu a alergenové imunoterapie rovněž nebylo zkoumáno.4

Těhotenství a kojení

Omalizumab je klasifikován jako rizikový pro těhotenství kategorie B.1 Léčivo kategorie B buď neprokázalo riziko pro plod ve studiích na zvířatech a nemá kontrolované studie u těhotných žen, nebo studie na zvířatech prokázaly nežádoucí účinek, ale nežádoucí účinek v prvním trimestru nebyl potvrzen v kontrolovaných studiích u žen a v pozdějších trimestrech riziko neexistuje.12 Růst plodu a novorozence nebyl ve studiích na zvířatech narušen. Neexistují žádné kontrolované studie, které by hodnotily omalizumab u těhotných žen. Molekuly IgG procházejí placentou, proto se doporučuje omalizumab v těhotenství nepoužívat. Omalizumab by se měl používat pouze v případě, že je to nezbytně nutné pro léčbu a přínos převažuje nad rizikem. Vzhledem k tomu, že omalizumab je IgG protilátka a existují důkazy, že IgG mohou přecházet do mateřského mléka, lze očekávat přítomnost omalizumabu v mateřském mléce. Rozsah, v jakém omalizumab přechází do lidského mléka, není znám, a proto není známo, zda kojenec vstřebá takové množství omalizumabu, které by bylo škodlivé. Nežádoucí účinky omalizumabu na kojence nebyly stanoveny. Použití omalizumabu u kojících žen by mělo být prováděno opatrně nebo by se mu mělo pokud možno vyhnout.4

Monitorování parametrů

Je důležité získat výchozí hladiny IgE a plicní funkční testy včetně vrcholového průtoku a FEV1. Hladiny IgE by se během léčby neměly používat ke sledování odpovědi pacienta, protože omalizumab a IgE tvoří komplexy, které zvyšují celkové hladiny IgE v séru, a dostupné testy uvádějí pouze celkové hladiny.13 Během léčby je důležité sledovat, jak často je pacient symptomatický spolu s testy plicních funkcí. Hladiny IgE by se měly opakovat až nejméně jeden rok po ukončení léčby omalizumabem, protože celkové hladiny IgE zůstávají zvýšené ještě jeden rok po ukončení léčby.10

Dávkování a způsob podání

Dávka a frekvence omalizumabu jsou založeny na tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) a sérové hladině celkového IgE (IU/ml) získané před zahájením léčby. Pokud dojde k velkým výkyvům hmotnosti, je třeba dávku omalizumabu odpovídajícím způsobem upravit. Obecně se průměrná dávka pohybuje mezi 150 až 375 mg každé 2 nebo 4 týdny. Omalizumab se podává subkutánní injekcí, přičemž maximální dávka na jedno místo vpichu je 150 mg. Pokud je potřeba dávka vyšší než 150 mg, lze ji rozdělit a podat do více injekčních míst. Pokud je potřeba dávka vyšší než 450 mg, lze dávku rozdělit na polovinu a podávat každé 2 týdny místo každých 4 týdnů. Konkrétní doporučení pro dávkování jsou uvedena v tabulce 6.10

Tabulka 6. Dávky omalizumabu v miligramech podávané každé 2 až 4 týdny

q=každý
Přepracováno z: Omalizumab příbalový leták. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; červen 2003

Cena

Průměrná velkoobchodní cena (AWP) za 150 mg lahvičku omalizumabu je 541 USD. Při dávkování každé 4 týdny se cena bude pohybovat přibližně od 541 USD do 1 000 USD (za 150 mg, resp. 300 mg). Za jeden rok léčby těmito dávkami se bude cena pohybovat od 10 000 do 16 000 USD. Při dávkování každé 2 týdny se bude cena pohybovat od 800 do 1 400 USD (za 225 mg, resp. 375 mg). Celková cena za měsíc léčby s dávkováním každé dva týdny je 1 600 až 2 700 USD. Za rok léčby s těmito dávkami se bude cena pohybovat od 20 000 do 32 000 USD.14

Shrnutí

Omalizumab je nový přípravek indikovaný k léčbě nekontrolovaného, středně těžkého až těžkého přetrvávajícího alergického astmatu. Dostupné studie nehodnotily účinnost omalizumabu u pacientů, kteří byli maximálně léčeni vhodnými léky na základě závažnosti onemocnění. Je třeba provést studie u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem, kteří stále symptomaticky užívají vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, dlouhodobě působícího ß2-agonisty, dlouhodobě podávané perorální kortikosteroidy, případně i další léčbu.

U hodnocených studijních populací došlo ke zlepšení ve smyslu snížení exacerbací, zlepšení kvality života a snížení dávek inhalačních a perorálních kortikosteroidů.6-9

V současné době není známo, kam omalizumab zapadá do směrnic pro léčbu astmatu; není však považován za lék první volby v léčbě alergického astmatu. Měl by být vyhrazen jako lék druhé nebo třetí linie po kombinaci inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícího ß2 agonisty. Omalizumab je v současné době ve fázi formulačního přezkumu.

Zpět na Pharmacotherapy Update Index

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Expertní panelová zpráva: Guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. Národní program vzdělávání a prevence astmatu. Zpráva panelu odborníků 2: Pokyny pro diagnostiku a léčbu astmatu. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Asthma. In: Zprávy o astmatu v České republice: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach 5. vyd. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 475-510.
4. Příbalová informace k omalizumabu. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; červen 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Astma: prevalence, patogeneze a vyhlídky na nové léčebné postupy. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab improves asthma-related quality of life in children with allergic asthma. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, pro léčbu těžkého alergického astmatu. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Monografie omalizumabu. Přístup 14. 8. 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation (Referenční průvodce rizikovými léčivy pro plod a novorozence v těhotenství a při kojení). 6. vyd. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. s. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: kam patří v současné léčbě astmatu? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal wholesaler, Inc. Přístup 22. 8. 2003.

.