Epidemiologie

Incidence akutního selhání ledvin (ARF) u pacientů v kritickém stavu se liší v závislosti na použité definici a studované populaci, ale pohybuje se mezi 30 a 50 %.1 Sepse a její nejzávažnější projev, septický šok, jsou hlavní příčinou ARF na jednotkách intenzivní péče (JIP) a představují až 50 % všech případů.2 Mortalita v důsledku sepse zůstává vysoká, zejména pokud je spojena s orgánovou dysfunkcí, jako je ARF (s mortalitou 20-35 %), nebo v přítomnosti hemodynamických změn (průměrná mortalita 60 %). Rozvoj ARF během sepse je nezávislým rizikovým faktorem spojeným se zvýšenou mortalitou pacientů2; v této souvislosti studie FRAMI, do níž bylo zapojeno 43 španělských jednotek intenzivní péče, prokázala, že výskyt ARF u pacientů v kritickém stavu je nezávisle spojen se zvýšenou mortalitou s poměrem šancí (OR) 2,51.3

Definice

Do nedávna neexistovala jasná definice ARF u sepse založená na konsenzu. Skupina ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative) navrhla diagnostickou klasifikaci založenou na konsenzu, která byla příznivě hodnocena klinickými lékaři a umožnila standardizovat výzkumné práce v této oblasti.4 Zmíněná klasifikace je známá jako RIFLE (v odkazu na Risk, Injury, Failure, Loss a End-stage renal failure) (tabulka 1). Pacienti jsou klasifikováni podle ztráty glomerulární filtrace (GF) (s ohledem na výchozí referenční hodnotu každého pacienta) a/nebo průtoku moči (UF) do 5 kategorií (výběr kritéria přinášejícího nejhorší klasifikaci): riziko (R), poškození (I), selhání (F), ztráta (L) nebo konečné stadium selhání ledvin (E). ARF při sepsi je diagnostikována u všech pacientů, kteří splňují kritéria sepse,5 splňují některé z kritérií RIFLE a nemají jiné stavy nebo příčiny schopné vysvětlit ARF, jako je použití kontrastní látky nebo nefrotoxických léků.

Klasifikace RIFLE byla ověřena řadou studií. Ve studii zahrnující 20 126 pacientů přijatých do univerzitní nemocnice dosáhlo 10 %, 5 % a 3,5 % subjektů maximálního skóre R, I a F v klasifikaci RIFLE. Mortalita pacientů se lineárně zvyšovala se závažností skóre RIFLE, což umožnilo nezávisle předpovědět mortalitu.6 Jiná studie zahrnující 41 972 pacientů přijatých na jednotku intenzivní péče uvádí 35,8% výskyt ARF. Mortalita ve skupině bez ARF byla 8,4 % oproti 20,9 %, 45,6 % a 56,8 % u pacientů s akutním selháním ledvin třídy R, I a F v uvedeném pořadí. Bylo zjištěno, že přítomnost ARF jakékoliv kategorie je nezávislým rizikovým faktorem mortality.

S cílem zlepšit citlivost byla kritéria RIFLE modifikována skupinou AKIN (Acute Kidney Injury Network), která definovala ARF jako zvýšení sérového kreatininu o ≥0. V případě akutního renálního selhání ledvin (ARF) bylo kritérium RIFLE modifikováno.3mg/dl nebo procentuální zvýšení o ≥1,5násobek oproti výchozí hodnotě zaznamenané v předchozích 48 hodinách (tabulka 2).7 Výdej moči jako kritérium ARF byl zachován, ačkoli rychlost glomerulární filtrace a skóre RIFLE L a E byly vyloučeny. AKIN na rozdíl od RIFLE vyžaduje pro stanovení diagnózy ARF dvě měření kreatininu s odstupem 48 h.

Někteří autoři porovnávali RIFLE oproti AKIN u pacientů, kteří se podrobili operaci srdce8 nebo byli přijati na jednotku intenzivní péče.9 Obecně je mortalita u obou metod srovnatelná a má tendenci se zvyšovat se závažností ARF – tím se potvrzuje, že akutní poškození ledvin koreluje s mortalitou pacientů.

Patogeneze

Studium mechanismů podílejících se na vzniku ARF u sepse je omezeno malým počtem histologických studií u lidí, a to vzhledem k rizikovosti procesu a jeho často ireverzibilní povaze, a nemožností měření hodnot renálního mikrocirkulačního průtoku.

Průtok krve ledvinami u sepse

Klasický postoj u septických pacientů je, že hlavním mechanismem, který je základem ARF, je ischemie nebo hypoperfuze – což naznačuje, že pokles průtoku krve ledvinami (RBF) a renální vazokonstrikce jsou charakteristickými událostmi sepse. Navíc hlavními intervencemi při léčbě ARF u sepse byla náhrada objemu u již resuscitovaných pacientů10 a použití renálních vazodilatancií, jako je dopamin a fenoldapam – ačkoli existuje jen málo důkazů o jejich užitečnosti11.

V důsledku toho fyziopatologické procesy vlastní sepsi, jako je absolutní a relativní hypovolémie v důsledku vazoplegie (patologické vazodilatace) a kapilárního úniku, dysfunkce myokardu a zhoršená oxygenace, mimo jiné naznačují, že snížený transport kyslíku může být relevantním mechanismem při ARF – hlavně v časných stadiích nebo při sepsi doprovázené kardiogenním šokem. Většina studií naznačujících ischemickou etiologii ARF u sepse však vychází ze zvířecích modelů ischemie a reperfuze.12,13 Tyto modely nejsou v souladu s klasickou fyziopatologií resuscitované sepse, která je charakterizována vysokým srdečním výdejem (CO) a nízkou periferní rezistencí.

Studium RBF u lidské sepse je složité vzhledem k obtížnosti jeho kontinuálního měření. Studie na septických zvířatech přinesly ve vztahu k RBF rozporuplné výsledky. Některé studie naznačují, že v časných fázích sepse nebo po bolusové dávce endotoxinu RBF klesá.14,15 Tyto modely endotoxemie navozují počáteční prozánětlivý stav, který se nevyskytuje u skutečné sepse, kde je nárůst zánětlivých mediátorů spíše postupný než explozivní jako u zmíněných modelů.16 Další novější studie zdůrazňují skutečnost, že za normálních podmínek je RBF několikanásobně vyšší, než vyžadují skutečné metabolické potřeby ledvin – protože RBF je určena spíše ke glomerulární filtraci než k transportu kyslíku ledvinami. Tyto studie ukazují, že u resuscitované sepse, tj. tam, kde je charakteristický normální nebo vysoký srdeční výdej a systémová vazodilatace, je RBF normální nebo dokonce zvýšená.17,18 Studie zahrnující prasečí model hyperdynamické sepse zjistila, že RBF je obecně zvýšená, a to zejména směrem ke dřeni ledvin.19 Jiná studie na 8 septických pacientech, v níž byl RBF hodnocen invazivně pomocí termodiluce, ukázala, že ARF se vyvíjí bez změn RBF.20 Systematický přehled 160 experimentálních studií sepse a ARF zjistil, že hlavním určujícím faktorem normality RBF u sepse je srdeční výdej (CO). Vysoký nebo normální CO je spojen se zachovaným RBF, zatímco nízký CO – tj. neresuscitovaná sepse nebo sepse spojená s kardiogenním šokem – je spojen s nízkým RBF.18

Takže i když hypoperfuze ledvin může hrát roli u stavů s nízkým průtokem, jako je neresuscitovaná sepse, nedávné studie ukazují, že jakmile se vytvoří hyperdynamický stav charakteristický pro sepsi, hypoperfuze nebo ischemie ledvin nejsou relevantními mechanismy.17

Histologie ledvin u sepse

Histologické změny ledvin pozorované u sepse jsou málo časté a nespecifické.15 Systematický přehled zjistil, že pouze 22 % ze 184 pacientů vykazuje známky akutní tubulární nekrózy (ATN), a dospěl k závěru, že stávající experimentální a humánní klinické důkazy nepodporují myšlenku ATN jako projevu nebo mechanismu charakteristického pro septickou ARF.21 Histologie septické ARF je heterogenní – mezi relevantní nálezy patří infiltrace leukocyty (převážně mononukleárními buňkami), určitý stupeň vakuolizace tubulárních buněk, ztráta kartáčového okraje a apoptóza.22,23 Dalšími popsanými změnami jsou dysfunkce mezibuněčných těsných spojů, které podporují reflux tubulární tekutiny přes epitel,24 a dysfunkce bazální membrány – s následným odtržením buněk do tubulárního lumen. To zase souvisí s výskytem tubulárních buněk nebo válců v močovém sedimentu. Tyto buněčné válce způsobují mikroobstrukci tubulárního průtoku moči (UF) se zástavou GF v postižené jednotce nefronu. Absence nekrózy u 70 % pacientů je v souladu s existujícími důkazy, že k rozvoji ARF během sepse přispívají i jiné mechanismy než ischemie.8,10

Apoptóza neboli programovaná buněčná smrt, která na rozdíl od nekrózy nevyvolává lokální zánět,25 byla popsána jako jeden z fyziopatologických jevů přítomných během ARF při sepsi.21,22,26 Apoptóza je během sepse pozorována u 2-3 % tubulárních buněk a je častější v distálních tubulech.22 Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) hraje důležitou roli v indukci renální tubulární apoptózy; význam apoptózy jako mechanismu ARF in vivo však zůstává předmětem studia.

Glomerulární filtrace při sepsi

Protože ve většině případů sepse je srdeční výdej buď normální, nebo zvýšený, RBF se jeví jako normální. Nedávná studie na septických ovcích ukázala, že ve skutečnosti je RBF v souvislosti s hyperdynamickým CO zvýšený, ačkoli renální vaskulární rezistence (RVR) je snížená, se sekundárním snížením glomerulární filtrace a souvisejícím zvýšením plazmatické koncentrace kreatininu.27 Pokles RVR lze vysvětlit zvýšením uvolňování oxidu dusnatého (NO). Prozánětlivá kaskáda indukuje expresi indukovatelné syntetázy oxidu dusnatého (iNOS) ve dřeni ledvin28 , v glomerulárních mezangiálních buňkách a v endoteliálních buňkách ledvinných cév28 – výsledkem je intenzivní a dlouhodobé uvolňování NO. Na druhé straně acidóza vlastní septickému šoku a pokles hladiny ATP v buňkách hladkého svalstva cév podporují buněčnou hyperpolarizaci v důsledku uvolňování draslíku z buňky prostřednictvím ATP-dependentních membránových draslíkových kanálů – to zase přispívá k vazodilataci ledvin prostřednictvím rezistence vůči katecholaminům a angiotenzinu II. Stejně tak bylo obnovení funkce ledvin spojeno s obnovením RVR spojeným s poklesem RBF. Tato studie naznačuje, že ztráta regulace tlaku GF se podílí jako mechanismus ARF u sepse, a to i v přítomnosti zvýšené RBF.

Glomerulární filtrační tlak závisí na průměru aferentních a eferentních arteriol. Zúžení aferentní arterioly a/nebo vazodilatace eferentní arterioly může vést ke snížení GF a UF. Aferentní vazodilatace se podílí na mechanismu ARF u sepse, ačkoli eferentní arteriolka hraje ještě větší roli (hyperemická ARF) – způsobuje pokles GF a UF. Nedostatek přímých měření RBF u lidské sepse však omezuje vyvozování závěrů.

Intrarenální hemodynamika při sepsi

I přes zachovanou RBF u resuscitované sepse může být intrarenální distribuce krevního průtoku změněna, s převahou kortikálního průtoku nad medulárním – situace známá jako „kortikomedulární redistribuce“, která je zodpovědná za medulární hypoxii.29 Nedávná studie na zvířatech zavedla diferencované měření kritického a medulárního průtoku krve pomocí intrarenální laserové dopplerovské flowmetrie během sepse. Oba průtoky zůstaly stabilní a použití noradrenalinu – adrenergního vazokonstriktoru – významně zvýšilo průtok v obou oblastech. To naznačuje, že kompenzační mechanismy jsou během hyperdynamické sepse aktivní.30 Pravděpodobně dochází k modifikacím intrarenálního průtoku krve během sepse, ale důkazy naznačují, že kompenzační mechanismy jsou aktivní a že tyto modifikace nepředstavují dominantní mechanismus.

Zánět a oxidační stres

Na genezi ARF při sepsi se kromě hemodynamických mechanismů podílejí i další mechanismy. Zánětlivá reakce vlastní sepsi byla zkoumána jako přímý mechanismus ARF. Na patogenezi septické ARF se podílejí různé mediátory zapojené do sepse spolu s neuroendokrinní odpovědí.31,32 Ledviny jsou obzvláště citlivé na poškození vyvolané mediátory. Jak mezangiální, tak tubulární buňky jsou schopny exprimovat prozánětlivé cytokiny, jako jsou interleukin (IL)-1, IL-6 a TNF-α.33 Bylo zjištěno, že IL-1 i TNF-α působí jako induktory ARF při sepsi.34 Myši s deficitem receptorů TNF-α jsou odolné vůči rozvoji ARF zprostředkované endotoxinem a vykazují méně tubulární apoptózy a menší infiltraci mononukleárními buňkami.35 Použití anti-TNF-α protilátek během sepse však nedokázalo zlepšit přežití ani zabránit rozvoji ARF.36

Mechanismy navrhované k vysvětlení toho, jak IL-1 a TNF-α způsobují ARF během sepse, zahrnují indukci zvýšeného uvolňování cytokinů, což zesiluje zánětlivou kaskádu; zvýhodnění exprese tkáňového faktoru, který podporuje lokální trombózu37; indukci apoptózy tubulárních buněk38; a hlavně zvýšení regionálního oxidačního stresu prostřednictvím zvýšené produkce reaktivních forem kyslíku (ROS).

Oxidační stres při sepsi souvisí se zvýšenou produkcí ROS a se současným snížením hladiny antioxidantů buď jejich spotřebou, nebo sníženým příjmem39.-41 Prozánětlivá kaskáda indukuje expresi iNOS v ledvinné dřeni,28 v glomerulárních mezangiálních buňkách a v endoteliálních buňkách ledvinných cév28 – s následným zvýšením hladiny NO během sepse. NO má během sepse jak příznivé, tak škodlivé účinky. Základní hladiny NO jsou nezbytné pro udržení RBF a intrarenálního průtoku během sepse, zejména na úrovni aferentních arteriol28 , a pro příznivé ovlivnění buněčné mitochondriální biogeneze (resyntézy).42,43 NO je však také volný radikál, a pokud je produkován v nadbytku, je schopen inhibovat řetězec oxidativní fosforylace a snížit spotřebu kyslíku.44 NO navíc může interagovat s jinými ROS za vzniku toxičtějších reaktivních forem, jako je peroxynitrit,45-47 které mohou způsobit poškození DNA, proteinů a membrán – výsledkem je zvýšení mitochondriální permeability.48,49 Zvýšená mitochondriální permeabilita je spojena s poklesem elektrochemického gradientu a syntézy ATP a také s aktivací cest apoptózy.50 Intenzita oxidačního poškození koreluje s intenzitou mitochondriálního poškození a s přežitím.48,51 Řada studií, včetně jedné naší skupiny, ukázala, že během sepse dochází nejen ke zvýšení ROS, ale také k poklesu hladiny antioxidantů, což souvisí s intenzitou septického procesu.52-55

Koagulace a mikrocirkulace

Sepse je charakterizována protrombotickým a antifibrinolytickým stavem56 a související mikrocirkulační dysfunkce byla popsána jako významný mechanismus v rozvoji multiorgánového selhání při sepsi, s vazbou na mortalitu.57 Endoteliální dysfunkce je indukována zánětlivou kaskádou a je charakterizována zvýšením exprese tkáňového faktoru – který následně aktivuje koagulační kaskádu. Na úrovni ledvin byla popsána depozita fibrinu v glomerulárních kapilárách během sepse, ačkoli nedávná studie ukázala, že renální arteriální/arteriolární trombóza není u sepse častá a nesouvisí s přítomností diseminované intravaskulární koagulace.22

Mitochondriální dysfunkce

Mitochondriální dysfunkce je popisována jako neschopnost buňky udržet své metabolické funkce navzdory dostatečnému transportu kyslíku v důsledku nemožnosti využít dostupný kyslík k syntéze ATP.58 Stručně řečeno, mitochondrie musí spojit transport energeticky bohatých substrátů s tvorbou transmembránového elektrochemického gradientu umožňujícího syntézu ATP. Aby byl tento proces účinný, musí být zajištěna odpovídající funkce komplexů oxidativní fosforylace (komplexy I-IV plus ATP syntáza),59,60 strukturální integrita mitochondriální membrány (zásadně vnitřní membrány),61,62 dostatečný přísun substrátů63,64 a dostatečný počet mitochondrií.65,66 Jen málo studií hodnotilo funkci buněk při septické ARF. Na základě kontinuální perfuze lipopolysacharidu (LPS) jedna studie nepozorovala žádné změny ve funkci mitochondrií ledvin,67 ačkoli novější studie u prasat se sepsí intraabdominálního původu zaznamenala změny ve funkci mitochondrií ledvin spojené se zvýšením hladin markerů oxidačního stresu.68

Dálkové poškození způsobené mechanickou ventilací

Používání malých dechových objemů (TV) (6 ml/kg ideální hmotnosti) při mechanické ventilaci (MV) během syndromu akutní respirační tísně (ARDS) snižuje mortalitu těchto pacientů.69 Jedním z navrhovaných mechanismů vysvětlujících mortalitu spojenou s ARDS a MV je uvolňování systémových mediátorů vznikajících na úrovni plic v situacích vysoké TV. Zajímavá studie ukázala, že zvířata ventilovaná s vysokými hodnotami TV vykazují větší tubulární apoptózu a s ní spojenou renální dysfunkci. Ve skutečnosti při kultivaci renálních buněk in vitro s plazmou zvířat vystavených vysoké TV vykazovaly buňky rovněž vyšší míru apoptózy.70

Biomarkery u sepse a ARF

Používání kreatininu a UF pro diagnostiku a prognózu ARF během sepse (kritéria RIFLE a AKIN) představuje několik omezení. Vzestup plazmatického kreatininu je pozdní jev, a aby k němu došlo, musí být spojen s významným poklesem kapacity GF. Klasifikace RIFLE jasně nedefinuje výchozí hodnotu renálních funkcí pacienta, na rozdíl od klasifikace AKIN, která vyžaduje získání dvou měření kreatininu s odstupem 48 hodin. Na druhé straně je UF jako diagnostické kritérium ARF podmíněna volemií pacienta a užíváním diuretik. Většina studií zahrnutých do analýz RIFLE a AKIN je retrospektivních a neměří UF každých 6 nebo 12 h; proto pouze 12 % z nich využilo pro diagnostiku ARF obě kritéria (zvýšení kreatininu a UF). Studie, které použily obě kritéria, zaznamenaly menší mortalitu než ty, které jako diagnostické kritérium použily pouze kreatinin – to naznačuje, že pokles UF je benignější a/nebo reverzibilnější než zvýšení kreatininu.

Potřeba stanovit markery umožňující časnější a citlivější diagnostiku ARF než zvýšení kreatininu nebo pokles UF vedla k hledání biomarkerů renálního původu odrážejících buněčné poškození v časných stadiích onemocnění.

Neutrofilní lipokalin asociovaný s gelatinázou (NGAL) je 24kDa protein běžně exprimovaný v nízkých koncentracích v různých lidských tkáních (ledviny, plíce, žaludek a tlusté střevo) a nachází se v sekundárních granulích neutrofilů. NGAL se uvolňuje při aktivaci těchto buněk, zejména v reakci na bakteriální infekce. Transkripce a uvolňování NGAL je intenzivně indukováno v přítomnosti epiteliálního poškození.

Při ARF se NGAL po ischemickém71 nebo toxickém poškození okamžitě uvolňuje z proximálních renálních tubulů72 a jeho hladiny lze měřit v plazmě a moči. Nedávný přehled73 zahrnující více než 4 000 pacientů s rizikem ARF v důsledku sepse, operace srdce, expozice kontrastní látce nebo transplantace zjistil, že NGAL je významně zvýšen u těch jedinců, u nichž se ARF vyvine, a že toto zvýšení významně předchází klinické diagnóze ARF. Zvýšení plazmatických a močových hladin NGAL bylo popsáno také u septických pacientů.74 Plazmatické a močové koncentrace NGAL korelují se stupněm renální dysfunkce stanoveným pomocí RIFLE nebo AKIN.75,76 Nedávná studie však naznačuje, že zvýšení NGAL v moči je lepším prediktorem ARF u sepse než zvýšení NGAL v plazmě, které je méně specifické – pravděpodobně kvůli aktivaci cirkulujících neutrofilů.74

Interleukin-18 je prozánětlivý cytokin přepisovaný a uvolňovaný v proximálních tubulech ledvin, který lze snadno detekovat v moči po ischemickém poškození.77 Nezdá se, že by se zvyšoval za podmínek infekce, prerenální ARF nebo chronického selhání ledvin. Tento marker byl původně popsán u pacientů po srdeční operaci, u nichž bylo pozorováno zvýšení IL-18 brzy před klinickou diagnózou ARF s plochou pod křivkou (AUC-ROC) 0,75.78 IL-18 byl také popsán jako dobrý prediktor ARF u pacientů v kritickém stavu obecně a u septických pacientů.79

KIM-1 (kidney injury molecule-1) je transmembránový glykoprotein, který vykazuje výrazné zvýšení exprese na straně buněk proximálních renálních tubulů v reakci na ischemické nebo toxické podněty. Jeho koncentrace lze detekovat v moči a zvyšuje se u pacientů s ARF. Tento marker by mohl být užitečný pro předpověď potřeby dialýzy nebo nemocniční mortality u pacientů s ARF různého původu a závažnosti.80

Léčba

Omezení při stanovení fyziopatologického modelu ARF zpozdila vývoj úspěšné farmakologické léčby a v současné době se většina léčby ARF při sepsi zaměřuje na podporu funkce ledvin. Léčba ARF u septických pacientů je komplikovaná vzhledem k existující hemodynamické nestabilitě a související multiorgánové dysfunkci. V důsledku toho bylo v posledních letech vyvinuto mnoho, jak kontinuálních, tak intermitentních technik náhrady funkce ledvin (RRT) – ačkoli nedostatek důkazů ve prospěch jedné techniky oproti ostatním do značné míry znemožnil jejich klinickou použitelnost.81-85

Různé vyvinuté techniky jsou v zásadě založeny na dvou principech: difúzi a konvekci nebo kombinaci obou. Zatímco difuzní techniky (hemodialýza) se přednostně používají jako neprotizánětlivá substituční léčba a u hemodynamicky stabilních pacientů, konvekční techniky (hemofiltrace) umožňují větší hemodynamickou stabilitu a dosažení negativní vodní bilance s menšími systémovými následky.86-88 Rozsáhlejší hemodialýza však umožňuje náhradu funkce ledvin a dosažení negativní bilance i u nestabilních pacientů. Na druhé straně techniky hemofiltrace umožňují nejen podporu ledvin, ale také možnost modulace zánětlivé odpovědi odstraněním zánětlivých látek (cytokinů) o větší molekulové hmotnosti.89,90 Hemofiltrace s vyššími dávkami ultrafiltrátu, označovaná jako vysokoobjemová hemofiltrace (rychlost ultrafiltrace >35 ml/kg/h), je spojena především se snížením potřeby vazopresorů,91-93 i když některé studie ji spojují také se zlepšením mikrocirkulace94 a přežití.92

Ačkoli však některé studie naznačují výhody používání kontinuální hemofiltrace u hemodynamicky nestabilních pacientů nad rámec výhod, které nabízejí intermitentní hemodialyzační techniky,95 stále neexistuje dostatek důkazů o nadřazenosti kontinuální RRT nad intermitentní hemodialýzou (IHD) z hlediska mortality nebo obnovy renálních funkcí.96,97 Použití peritoneální dialýzy je spojeno se zvýšenou mortalitou, a proto se u ARF spojeného se sepsí nedoporučuje.98

Závěry

Akutní selhání ledvin spojené se sepsí je časté a znamená zvýšenou složitost léčby a mortalitu. Podílí se na něm řada dosud nedostatečně prozkoumaných patogenetických mechanismů – skutečnost, která omezuje strategie řešení tohoto onemocnění. V současné době techniky podpory funkce ledvin umožňují účinně nahradit jejich funkci a existují důkazy, že mohou modulovat zánětlivou reakci.

Finanční podpora

Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).

Konflikty zájmů

Autoři nemají žádné střety zájmů, které by mohli deklarovat.

Konflikt zájmů

.