Omalizumab: 2004. január/február

Volume VII, Number 1 | January/Február 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Jelölt

Return to Pharmacotherapy Update Index

Bevezetés

Az asztma egy krónikus betegség, amelynek három különböző összetevője van: Bronchokonstrikció, a légutak gyulladása és a légutak átalakulása. Az akut tüneteket általában a légutak túlérzékenysége miatt kialakuló hörgőgörcsök okozzák. A gyulladásos folyamat krónikus összetevői közé tartoznak a gyulladásos sejtek (pl. bazofilok, T-sejtek, hízósejtek, neutrofilek, eozinofilek, makrofágok és hámsejtek), a hízósejtek degranulációja, a hám denudációja és a kollagénlerakódások a subbasalis membránban.1 A krónikus gyulladás dyspnoét, zihálást, köhögést és mellkasi szorítást eredményez. A légúti remodelling az asztma patofiziológiájában szerepet játszó új mechanizmus. Korábban úgy gondolták, hogy az asztma tünetei és gyulladása reverzibilis. A légutak azonban a gyulladásra válaszul alkalmazkodnak és javulnak, ami fibrózist eredményezhet. Egyes asztmás betegeknél a légáramlás korlátozása és a krónikus gyulladás következtében a légutakban megfigyelhető strukturális változások visszafordíthatatlanok lehetnek. Ez a légutak elzáródását eredményezi, hasonlóan a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) megfigyeltekhez.

Az allergiás asztmában IgE antitestek képződnek a gyakori aeroallergénekkel szemben, mint például a macskák, kutyák, poratka és penészgomba. Az allergiás asztma kialakulásában két komponens vesz részt. Az egyik az atópia, azaz az aeroallergénekre adott IgE-válaszra való genetikai hajlam. A második összetevő az IgE-antitestek kialakulásának képessége a T-helper 1 (Th-1) és a T-helper 2 (Th-2) citokinek közötti egyensúlyhiány miatt. Az allergiás gyulladásban a Th-2 citokinek, amelyek nagyobb mértékben fejeződnek ki, mint a Th-1 citokinek, interleukin (IL)-4, -5, -6, -9 és -13-at termelnek, amelyek közvetíthetik az allergiás gyulladást.1,2 Amikor az atópiás asztmások kapcsolatba kerülnek ezekkel a gyakori aeroallergénekkel, IgE szabadul fel és kötődik a bazofilokhoz és hízósejtekhez. A bazofilok és hízósejtek aktivációja hisztamin, leukotriének, granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF), II. típusú interferon (IFN-γ), interleukin (IL)-1, -2, -3, -4 és -5, valamint tumornekrózisfaktor (TNF-α) felszabadulását serkenti. Ezen mediátorok felszabadulása simaizom-összehúzódást és hörgőszűkületet okoz.

Az asztma súlyosságának jelenlegi osztályozása a tünetek és a tüdőfunkciós vizsgálatok alapján történik (lásd 1. táblázat), míg az asztma jelenlegi kezelése a súlyosság alapján történik (lásd 2. táblázat).2,3

1. táblázat: Az asztma súlyosságának osztályozása

2. táblázat: Asztma kezelési irányelvei

Omalizumab

A Food and Drug Administration (FDA) engedélyezte az omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) 2003 júniusában.

Indikációk

Az omalizumabot az FDA közepesen súlyos és súlyos, tartósan fennálló asztma kezelésére engedélyezte. A terápiára alkalmas betegeknek >12 évesnek kell lenniük, pozitív bőrpróbával kell rendelkezniük egy évelő aeroallergénre (pl. poratka, macska, kutya és penész), és inhalációs kortikoszteroidokkal tünetmentesnek kell lenniük. Az omalizumab nem jelölt alkalmazása az allergiás rhinitis kezelésére szolgál, és vizsgálják a mogyoróallergiás betegeknél történő alkalmazását is.

Farmakológia és farmakokinetika

Az omalizumab egy IgG monoklonális antitest, amely gátolja az IgE kötődését a bazofilok és hízósejtek felszínéhez.4 Ezáltal eltávolítja és inaktiválja a szabad, keringő IgE-t és minden olyan IgE-t, amely levált a sejtfelszíni receptorokról. Az IgE csökkentése és megszüntetése megakadályozza a bazofilok és hízósejtek aktiválódását, így megelőzi az asztma allergiás közvetítésű korai és késői fázisú hiperreaktivitását.5

Az omalizumab biohasznosulása 62% szubkután beadást követően. A csúcskoncentrációt a szubkután beadást követően 7-8 napon belül éri el, felezési ideje pedig körülbelül 26 nap. Az omalizumab a retikuloendothelialis rendszeren keresztül a májban eliminálódik.4

Kiválasztott klinikai vizsgálatok

Az omalizumabot gyermek- és felnőtt betegeken egyaránt vizsgálták (lásd 3. és 4. táblázat). A vizsgálatok elsősorban az asztma súlyosbodásainak csökkentésére, az inhalációs kortikoszteroidok csökkentésére vagy elhagyására, valamint az asztmás betegek életminőségének javítására irányulnak.

A leírt vizsgálatok közül többben a betegek csak inhalációs kortikoszteroidokat szedtek.6-8 Milgrom és munkatársai (1999) vizsgálatában a betegek inhalációs kortikoszteroidokat vagy inhalációs és orális kortikoszteroidokat egyaránt használhattak.9 Nem volt azonban olyan vizsgálat, amelyben a betegeket hosszú hatású inhalációs ß2-agonistákkal kezelték volna. A jelenlegi asztmás irányelvek azt javasolják, hogy a közepesen tartós vagy súlyos tartós asztmában szenvedő betegeknél maximalizálni kell az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazását hosszú hatású inhalációs vagy orális ß2-agonistával vagy teofillinnel. Emellett súlyos, tartósan fennálló asztma esetén a kezelés maximalizálása érdekében hosszú távú orális kortikoszteroidok adhatók hozzá.2 Így egyik vizsgálatban sem maximálták a betegek számát az elfogadott jelenlegi gyakorlati standardok szerint. Mivel Milgrom (1999) tanulmánya a standardokhoz jobban hasonlító kezelést tartalmazott, eredményei jobban alkalmazhatóak a gyakorlatban.9

3. táblázat. Kiválasztott gyermekgyógyászati omalizumab klinikai vizsgálatok6,7

AE=Mellékhatás
BDP=beclometazon-dipropionát vagy azzal egyenértékű inhalációs szteroid
DBPC=dupla vak, placebo-kontrollált, n=a betegek száma a vizsgálati csoportban
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=Quality of Life
RDBPC=randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat
SC=subcutan

4. táblázat. Kiválasztott felnőttkori Omalizumab klinikai vizsgálatok

BDP=beclometazon-dipropionát vagy azzal egyenértékű belélegzett szteroid
DBPC=dupla vak, placebo-kontrollált
n=a betegek száma a vizsgálati csoportban
OMZ=omalizumab
RDBPC=randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat
SC=szubkután

Mellékhatások

Az omalizumab leggyakoribb mellékhatásai közé tartoznak: Injekció beadásának helyén fellépő reakciók, vírusfertőzések, felső légúti fertőzés, arcüreggyulladás, fejfájás és torokgyulladás. A további mellékhatásokat az 5. táblázatban ismertetjük.10,11

5. táblázat. Az omalizumab jelentett mellékhatásai

Az alábbiakból átvéve: Lexi-Drugs® online. Omalizumab monográfia. Hozzáférés 2003. augusztus 14.
Omalizumab betegtájékoztató. 1 DNA Way, CA: Genentech Inc.; 2003. június.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Drug-Drug Interactions

Az omalizumabbal jelenleg nincsenek ismert gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások. Az omalizumab vizsgálata során nem végeztek hivatalos gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Az omalizumab és az allergén immunterápia egyidejű alkalmazásának értékelését szintén nem vizsgálták.4

Terhesség és szoptatás

Az omalizumab a terhesség B kockázati kategóriájába tartozik.1 A B kategóriájú gyógyszer vagy nem mutatott magzati kockázatot az állatkísérletekben, és terhes nőkön nem végeztek kontrollált vizsgálatokat, vagy az állatkísérletek káros hatást mutattak, de a káros hatást az első trimeszterben nem igazolták a nőkön végzett kontrollált vizsgálatok, és a későbbi trimeszterekben nincs kockázat.12 A magzati és újszülöttkori növekedés nem károsodott az állatkísérletekben. Nincs olyan kontrollált vizsgálat, amely az omalizumabot terhes nőknél értékelte volna. Az IgG molekulák átjutnak a méhlepényen, ezért az omalizumab alkalmazása terhesség alatt nem javasolt. Az omalizumab csak akkor alkalmazható, ha a kezeléshez elengedhetetlenül szükséges, és az előny meghaladja a kockázatot. Mivel az omalizumab egy IgG antitest, és bizonyíték van arra, hogy az IgG átjuthat az anyatejbe, az omalizumab várhatóan jelen lesz az anyatejben. Nem ismert, hogy az omalizumab milyen mértékben jut át az emberi tejbe, így nem ismert, hogy a csecsemő felszív-e olyan mennyiségű omalizumabot, amely káros lenne. Az omalizumab csecsemőkre gyakorolt káros hatásait nem határozták meg. Az omalizumab alkalmazását szoptató nőknél óvatosan kell végezni, vagy lehetőség szerint kerülni kell.4

Monitorozási paraméterek

Nagyon fontos az IgE alapszintek és a tüdőfunkciós vizsgálatok – beleértve a csúcsáramlást és a FEV1-et – elvégzése. Az IgE-szinteket nem szabad a kezelés alatt a beteg válaszának monitorozására használni, mivel az omalizumab és az IgE olyan komplexeket képez, amelyek növelik a szérum teljes IgE-szintjét, és a rendelkezésre álló tesztek csak a teljes szintet jelentik.13 A kezelés alatt fontos, hogy a tüdőfunkciós vizsgálatokkal együtt figyelemmel kísérjük, hogy a beteg milyen gyakran produkál tüneteket. Az IgE-szinteket nem szabad megismételni legalább egy évvel az omalizumab abbahagyása után, mivel az összes IgE-szint a terápia abbahagyása után még egy évig emelkedett marad.10

Adagolás és alkalmazás

Az omalizumab adagja és gyakorisága a testsúly kilogrammban (kg) és a kezelés megkezdése előtt kapott szérum összes IgE-szint (IU/ml) alapján történik. Ha a testsúlyban nagy ingadozások fordulnak elő, az omalizumab adagját ennek megfelelően kell módosítani. Általában az átlagos adag 150 és 375 mg között van 2 vagy 4 hetente. Az omalizumabot szubkután injekció formájában adják be, az injekciós helyenkénti maximális adag 150 mg. Ha 150 mg-nál nagyobb adagra van szükség, azt fel lehet osztani és több injekciós helyre beadni. Ha 450 mg-nál nagyobb adagra van szükség, az adag felezhető, és 4 hetente helyett 2 hetente adható be. A konkrét adagolási ajánlásokat a 6.10. táblázat tartalmazza

A 6. táblázat. Omalizumab adagok milligrammban, 2-4 hetente adagolva

q=every
Adapted from: Omalizumab betegtájékoztató. 1 DNA Way, CA: Genentech Inc.; 2003. június

Költség

A 150 mg-os omalizumab fiola átlagos nagykereskedelmi ára (AWP) 541 dollár. 4 hetente történő adagolás esetén az ár körülbelül 541 és 1000 dollár között mozog (150 mg, illetve 300 mg esetén). Egyéves kezelés esetén ezekkel az adagokkal a költségek 10 000 és 16 000 dollár között mozognak. A kéthetenkénti adagolás esetén az ár 800 és 1400 dollár között mozog (225 mg és 375 mg esetén). A kéthetenkénti adagolású egy hónapos kezelés teljes ára 1600 és 2700 dollár között van. Egy éves kezelés esetén ezekkel az adagokkal a költségek 20 000 és 32 000 dollár között mozognak.14

Összefoglaló

Az omalizumab egy új szer, amely a nem kontrollált, közepesen tartósan fennálló vagy súlyos tartósan fennálló allergiás asztma kezelésére javallott. A rendelkezésre álló vizsgálatok nem értékelték az omalizumab hatékonyságát olyan betegeknél, akiknél a betegség súlyossága alapján maximalizálták a megfelelő gyógyszeres terápiát. Vizsgálatokat kell végezni olyan súlyos, tartósan fennálló asztmás betegeknél, akik még mindig tüneteket okoznak nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal, hosszú hatású ß2-agonistával, hosszú távú orális kortikoszteroidokkal vagy akár további kezelésekkel.

A vizsgált vizsgálati populációkban javulást tapasztaltak az exacerbációk csökkenése, az életminőség javulása, valamint az inhalációs és orális kortikoszteroidok dózisának csökkenése tekintetében.6-9

Az omalizumab jelenleg nem ismert, hogy az asztma kezelési irányelveiben hol foglal helyet; azonban az allergiás asztma kezelésében nem tekinthető első vonalbeli szernek. A kombinált inhalációs kortikoszteroidok és egy hosszú hatású ß2-agonista után másod- vagy harmadvonalbeli szerként kell fenntartani. Az omalizumab jelenleg formuláris felülvizsgálat alatt áll.

Return to Pharmacotherapy Update Index

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention programme. Expert panel report: Guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Asthma. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Farmakoterápia: patofiziológiai megközelítés. 5. kiadás. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 475-510.
4. Omalizumab betegtájékoztató. 1 DNA Way, CA: Genentech Inc.; 2003. június.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Asztma: prevalencia, patogenezis és az új terápiák kilátásai. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. A gyermekkori asztma kezelése antiimmunoglobulin E antitesttel (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab javítja az asztmával kapcsolatos életminőséget allergiás asztmás gyermekeknél. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE rekombináns humanizált monoklonális antitest a súlyos allergiás asztma kezelésére. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Allergiás asztma kezelése monoklonális anti-IgE antitesttel. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Omalizumab monográfia. Hozzáférés 2003. aug. 14.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6. kiadás. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: hol illeszkedik a jelenlegi asztma kezelésbe? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal nagykereskedő, Inc. Hozzáférés 2003. aug. 22.