Omalitsumabi: Balthazumab: Uusi hoito astman hoitoon

Volume VII, Number 1 | January/February 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Kandidaatti

Paluu lääkehoidon päivitysindeksiin

Esittely

Astma on krooninen sairaus, jossa on kolme erilaista osaa: Keuhkoputkien supistuminen, hengitysteiden tulehdus ja hengitysteiden uudelleenmuodostus. Akuutit oireet johtuvat yleensä hengitysteiden yliherkkyydestä johtuvista bronkospasmeista. Tulehdusprosessin kroonisiin komponentteihin kuuluvat tulehdussolut (esim. basofiilit, T-solut, syöttösolut, neutrofiilit, eosinofiilit, makrofagit ja epiteelisolut), syöttösolujen degranulaatio, epiteelin denudaatio ja kollageenikerrostumat alapohjakalvolla.1 Krooninen tulehdus johtaa hengenahdistukseen, hengityksen vinkumiseen, yskään ja rintakehän ahtauteen. Hengitysteiden uudelleenmuodostus on uusi mekanismi, joka liittyy astman patofysiologiaan. Aiemmin ajateltiin, että astman oireet ja tulehdus ovat palautuvia. Hengitystiet kuitenkin mukautuvat ja korjaantuvat vastauksena tulehdukseen, joka voi johtaa fibroosiin. Joillakin astmapotilailla kroonisesta tulehduksesta johtuva ilmavirran rajoittuminen ja hengitysteissä havaitut rakenteelliset muutokset voivat olla peruuttamattomia. Tämä johtaa hengitysteiden tukkeutumiseen, joka on samanlainen kuin kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD).

Allergisessa astmassa IgE-vasta-aineita muodostuu tavallisia aeroallergeeneja, kuten kissoja, koiria, pölypunkkeja ja homeita vastaan. Allergisen astman kehittymiseen liittyy kaksi osatekijää. Toisessa on kyse atopiasta, joka on geneettinen alttius IgE-vasteelle aeroallergeeneille. Toinen osatekijä on kyky kehittää IgE-vasta-aineita T-helper 1 (Th-1) ja T-helper 2 (Th-2) -sytokiinien välisen epätasapainon vuoksi. Allergisessa tulehduksessa Th-2-sytokiinit, joita ilmentyy enemmän kuin Th-1-sytokiineja, tuottavat interleukiinia (IL)-4, -5, -6, -9 ja -13, jotka voivat välittää allergista tulehdusta.1,2 Kun atooppiset astmaatikot joutuvat kosketuksiin näiden yleisten aeroallergeenien kanssa, IgE:tä vapautuu ja se sitoutuu basofiileihin ja syöttösoluihin. Basofiilien ja syöttösolujen aktivoituminen stimuloi histamiinin, leukotrieenien, granulosyytti-makrofagikolonioita stimuloivan tekijän (GM-CSF), tyypin II interferonin (IFN-γ), interleukiinien (IL)-1, -2, -3, -4 ja -5 sekä tuumorinekroositekijän (TNF-α) vapautumista. Näiden välittäjäaineiden vapautuminen aiheuttaa sileän lihaksen supistumista ja keuhkoputkien supistumista.

Astman vaikeusasteen nykyinen luokittelu perustuu oireisiin ja keuhkojen toimintakokeisiin (ks. taulukko 1), kun taas astman nykyinen hoito perustuu vaikeusasteeseen (ks. taulukko 2).2,3

Taulukko 1: Astman vaikeusasteen luokitus

Taulukkoa 2: Astman hoito-ohjeet

Omalitsumabi

Valvontaviranomainen Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi omalitsumabin (Xolair®; Genentech/Novartis) kesäkuussa 2003.

Indikaatiot

Omalitsumabi on FDA:n hyväksymä keskivaikeasti jatkuvan tai vaikeasti jatkuvan astman hoitoon. Hoitoon soveltuvien potilaiden on oltava >12-vuotiaita, heillä on oltava positiivinen ihotesti monivuotiselle aeroallergeenille (esim. pölypunkit, kissat, koirat ja homeet), ja heillä on oltava oireita inhaloitavilla kortikosteroideilla. Omalitsumabin merkitsemätön käyttötapa on allergisen nuhan hoito, ja sitä tutkitaan myös käytettäväksi maapähkinäallergisille potilaille.

Farmakologia ja farmakokinetiikka

Omalitsumabi on IgG-monoklonaalinen vasta-aine, joka estää IgE:tä sitoutumasta basofiilien ja syöttösolujen pintaan.4 Tämä poistaa ja deaktivoi vapaan, kiertävän IgE:n ja solupinnan reseptoreista irronneen IgE:n. IgE:n vähentäminen ja poistaminen estää basofiilien ja syöttösolujen aktivoitumisen ja ehkäisee siten astman allergiavälitteistä varhais- ja myöhäisvaiheen yliherkkyyttä.5

Omalitsumabin biologinen hyötyosuus on 62 % ihonalaisen annostelun jälkeen. Sen huippupitoisuus saavutetaan 7-8 päivän kuluessa ihonalaisesta annostelusta, ja sen puoliintumisaika on noin 26 päivää. Omalitsumabi eliminoituu maksan kautta retikuloendoteliaalisen järjestelmän kautta.4

Valitut kliiniset tutkimukset

Omalitsumabia on tutkittu sekä lapsi- että aikuispotilailla (ks. taulukot 3 ja 4). Tutkimuksissa keskitytään pääasiassa astman pahenemisvaiheiden vähentämiseen, kykyyn vähentää inhaloitavia kortikosteroideja tai poistaa ne kokonaan sekä kykyyn parantaa astmapotilaiden elämänlaatua.

Monissa kuvatuissa tutkimuksissa potilaat käyttivät ainoastaan inhaloitavia kortikosteroideja.6-8. Milgromin ja kollegoiden (1999) tutkimuksessa potilaat saivat käyttää inhaloitavia kortikosteroideja tai sekä inhaloitavia että suun kautta otettavia kortikosteroideja.9 Tutkimuksissa ei kuitenkaan ollut sellaisia, joissa potilaita olisi voitu hoitaa pitkävaikutteisilla inhaloitavilla ß2-agonisteilla. Nykyisissä astmaa koskevissa ohjeissa suositellaan, että keskivaikeaa, pysyvää tai vaikeaa pysyvää astmaa sairastaville potilaille olisi maksimoitava inhaloitavien kortikosteroidien ja joko pitkävaikutteisen inhaloitavan tai suun kautta otettavan ß2-agonistin tai teofylliinin käyttö. Lisäksi vaikeassa ja pitkäaikaisessa astmassa voidaan lisätä pitkävaikutteisia suun kautta otettavia kortikosteroideja hoidon maksimoimiseksi.2 Näin ollen yhdessäkään tutkimuksessa ei maksimoitu potilaiden hoitoa hyväksyttyjen nykykäytäntöjen mukaisesti. Koska Milgromin (1999) tutkimukseen sisältyi hoitoa, joka muistutti enemmän standardeja, sen tulokset saattavat olla paremmin sovellettavissa käytäntöön.9

Taulukko 3. Valitut pediatriset omalitsumabikliiniset tutkimukset6,7

AE=haittatapahtuma
BDP=beclometasonidipropionaatti tai vastaava inhaloitava steroidi
DBPC=kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu, n=potilaiden lukumäärä tutkimusryhmässä
OMZ=omalitsumabi
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=elämänlaatu
RDBPC=satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus
SC=subkutaaninen

Taulukko 4. Valitut aikuisten omalitsumabia koskevat kliiniset tutkimukset

BDP=beclometasonidipropionaatti tai vastaava inhaloitava steroidi
DBPC=kaksoissokkopot, lumekontrolloitu
n=potilaiden lukumäärä tutkimusryhmässä
OMZ=omalitsumabi
RDBPC=satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus
SC=subkutaaninen

Haittavaikutukset

Joitakin yleisimpiä omalitsumabin haittavaikutuksia ovat: injektiokohdan reaktiot, virusinfektiot, ylähengitystieinfektio, sinuiitti, päänsärky ja nielutulehdus. Muita haittavaikutuksia on kuvattu taulukossa 5.10,11

Taulukko 5.10,11

. Omalitsumabin raportoidut haittavaikutukset

Adapted from: Lexi-Drugs® online. Omalitsumabin monografia. Viitattu 14.8.2003.
Omalitsumabin pakkausseloste. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc.; kesäkuu 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Omalitsumabilla ei tällä hetkellä ole tunnettuja lääkkeiden yhteisvaikutuksia. Omalitsumabia koskevan tutkimuksen aikana ei tehty virallisia lääkeaineinteraktiotutkimuksia. Myöskään omalitsumabin ja allergeeni-immunoterapian samanaikaisen käytön arviointia ei ole tutkittu.4

Raskaus ja imetys

Omalitsumabi on luokiteltu raskauden riskiluokkaan B.1. B-luokan lääkeaineella ei joko ole osoitettu sikiövaaraa eläinkokeissa eikä sillä ole kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla tai eläinkokeet ovat osoittaneet haitallista vaikutusta, mutta haitallista vaikutusta ensimmäisellä raskauskolmanneksella ei ole vahvistettu kontrolloiduissa tutkimuksissa naisilla eikä riskiä ole myöhemmillä raskauskolmanneksilla.12 Sikiön ja vastasyntyneen kasvu ei ole heikentynyt eläinkokeissa. Ei ole olemassa kontrolloituja tutkimuksia, joissa omalitsumabia olisi arvioitu raskaana olevilla naisilla. IgG-molekyylit läpäisevät istukan, joten on suositeltavaa, että omalitsumabia ei käytetä raskauden aikana. Omalitsumabia tulisi käyttää vain, jos se on hoidon kannalta välttämätöntä ja hyöty on suurempi kuin riski. Koska omalitsumabi on IgG-vasta-aine ja on näyttöä siitä, että IgG voi siirtyä rintamaitoon, omalitsumabia voidaan olettaa esiintyvän rintamaidossa. Ei tiedetä, missä määrin omalitsumabi kulkeutuu ihmismaitoon, joten ei tiedetä, imeytyykö lapseen sellainen määrä omalitsumabia, joka olisi haitallinen. Omalitsumabin haittavaikutuksia imeväisille ei ole määritetty. Omalitsumabin käyttö imettäville naisille on tehtävä varovaisesti tai sitä on mahdollisuuksien mukaan vältettävä.4

Monitorointiparametrit

On tärkeää saada IgE:n lähtötasot ja keuhkojen toimintakokeet, mukaan lukien huippuvirtaus ja FEV1. IgE-tasoja ei pidä käyttää hoidon aikana potilaan vasteen seurantaan, koska omalitsumabi ja IgE muodostavat komplekseja, jotka nostavat seerumin IgE:n kokonaispitoisuuksia, ja saatavilla olevat määritykset ilmoittavat vain kokonaispitoisuudet.13 Hoidon aikana on tärkeää seurata keuhkojen toimintakokeiden ohella, kuinka usein potilas oireilee. IgE-pitoisuuksia ei pidä toistaa ennen kuin vähintään vuosi omalitsumabin lopettamisen jälkeen, koska kokonais-IgE-pitoisuudet pysyvät koholla vuoden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. 10

Asetus ja antotapa

Omalitsumabin annos ja antotiheys perustuvat ruumiinpainoon kilogrammoina (kg) ja ennen hoidon aloittamista saatuun seerumin kokonais-IgE-pitoisuuteen (IU/ml). Jos painossa esiintyy suuria vaihteluita, omalitsumabiannosta on säädettävä vastaavasti. Yleensä keskimääräinen annos on 150-375 mg 2 tai 4 viikon välein. Omalitsumabi annetaan ihonalaisena injektiona, ja enimmäisannos injektiokohtaa kohti on 150 mg. Jos tarvitaan yli 150 mg:n annos, se voidaan jakaa ja antaa useampaan pistoskohtaan. Jos tarvitaan yli 450 mg:n annos, annos voidaan jakaa kahtia ja antaa joka toinen viikko eikä joka neljäs viikko. Erityiset annostussuositukset on esitetty taulukossa 6.10.

Taulukko 6. Omalitsumabiannokset milligrammoina 2-4 viikon välein annosteltuna

q=joka
Adapted from: Omalitsumabin pakkausselosteesta. 1 DNA Way, CA: Genentech Inc.; June 2003

Kustannukset

Keskimääräinen tukkuhinta (AWP) 150 mg:n omalitsumabi-injektiopullolle on 541 $. Neljän viikon välein tapahtuvassa annostelussa hinta vaihtelee suunnilleen 541 ja 1 000 $ välillä (150 mg:n ja 300 mg:n osalta). Yhden vuoden hoito näillä annoksilla maksaa 10 000-16 000 dollaria. Kahden viikon välein annosteltaessa hinta on 800-1 400 dollaria (225 mg:n ja 375 mg:n annokset). Kuukauden hoidon kokonaishinta kahden viikon välein annosteltuna on 1 600-2 700 dollaria. Vuoden hoidon hinta näillä annoksilla on 20 000-32 000 dollaria.14

Yhteenveto

Omalitsumabi on uusi aine, joka on tarkoitettu hallitsemattoman, keskivaikeasti jatkuvan tai vaikeasti jatkuvan allergisen astman hoitoon. Käytettävissä olevissa tutkimuksissa ei arvioitu omalitsumabin tehoa potilailla, joille maksimoitiin taudin vaikeusasteen perusteella sopiva lääkehoito. Tutkimuksia on tehtävä vaikea-asteista pysyvää astmaa sairastavilla potilailla, jotka oireilevat edelleen inhaloitavilla suurilla annoksilla kortikosteroideja, pitkävaikutteisella ß2-agonistilla, pitkävaikutteisilla suun kautta otettavilla kortikosteroideilla ja jopa lisähoidoilla.

Arvioiduissa tutkimuspopulaatioissa on saavutettu parannuksia pahenemisvaiheiden vähenemisen, elämänlaadun paranemisen sekä inhaloitavien ja suun kautta otettavien kortikosteroidien annosten pienenemisen muodossa.6-9

Tällä hetkellä ei tiedetä, miten omalitsumabi sijoittuu astman hoitosuosituksiin; sitä ei kuitenkaan pidetä ensilinjan aineena allergisen astman hoidossa. Sitä tulisi varata joko toisen tai kolmannen linjan aineeksi yhdistettyjen inhaloitavien kortikosteroidien ja pitkävaikutteisen ß2-agonistin jälkeen. Omalitsumabi on tällä hetkellä formulary review.

Palaa lääkehoidon päivitysindeksiin

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Expert panel report: Guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Asiantuntijaryhmän raportti 2: Astman diagnosointia ja hoitoa koskevat ohjeet. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Astma. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Farmakoterapia: patofysiologinen lähestymistapa 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 475-510.
4. Omalitsumabin pakkausseloste. 1 DNA Way, CA: Genentech Inc.; kesäkuu 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Astma: esiintyvyys, patogeneesi ja uusien hoitomuotojen näkymät. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalitsumabi parantaa astmaan liittyvää elämänlaatua lapsilla, joilla on allerginen astma. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalitsumabi, anti-IgE-rekombinanttinen humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, vaikean allergisen astman hoitoon. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Allergisen astman hoito monoklonaalisella anti-IgE-vasta-aineella. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Omalitsumabin monografia. Accessed 14 Aug 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6. painos. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. s. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalitsumabi: miten se sopii nykyiseen astman hoitoon? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal wholesaler, Inc. Viitattu 22.8.2003.