Miksi me vanhenemme? Milloin alamme vanheta? Mikä on ikääntymisen merkkiaine? Onko olemassa raja sille, kuinka vanhaksi voimme kasvaa? Näitä kysymyksiä ihmiskunta on pohtinut usein parinsadan viime vuoden aikana. Molekyylibiologian ja genetiikan viimeaikaisista edistysaskelista huolimatta ihmisen elinikää sääteleviä mysteerejä ei kuitenkaan ole vielä selvitetty.

Vanhenemisprosessin selittämiseksi on esitetty monia teorioita, mutta kumpikaan niistä ei näytä olevan täysin tyydyttävä (1). Perinteisten ikääntymisteorioiden mukaan ikääntyminen ei ole sopeutumista tai geneettisesti ohjelmoitua. Nykyaikaiset biologiset teoriat ihmisen ikääntymisestä jakautuvat kahteen pääryhmään: ohjelmoituihin ja vaurio- tai virheteorioihin. Ohjelmoitujen teorioiden mukaan ikääntyminen noudattaa biologista aikataulua, joka on ehkä jatkoa lapsuuden kasvua ja kehitystä säätelevälle aikataululle. Tämä säätely riippuisi muutoksista geeniekspressiossa, joka vaikuttaa ylläpito-, korjaus- ja puolustusreaktioista vastaaviin järjestelmiin. Vaurio- tai virheteoriat korostavat eläviin organismeihin kohdistuvia ympäristöhyökkäyksiä, jotka aiheuttavat kumulatiivisia vaurioita eri tasoilla ikääntymisen syynä.

Ohjelmoituun teoriaan kuuluu kolme alaluokkaa: 1) Ohjelmoitu pitkäikäisyys. Ikääntyminen on seurausta tiettyjen geenien peräkkäisestä kytkeytymisestä päälle ja pois päältä, ja senesenssi määritellään ajankohdaksi, jolloin ikääntymiseen liittyvät puutteet ilmenevät. Tohtori Davidovic ym. käsittelevät geneettisen epävakauden roolia ikääntymisessä ja ikääntymisprosessin dynamiikkaa (1). 2) Endokriininen teoria. Biologiset kellot toimivat hormonien välityksellä ikääntymisen tahdin ohjaamiseksi. Viimeaikaiset tutkimukset vahvistavat, että ikääntyminen on hormonaalisesti säädeltyä ja että evolutiivisesti konservoituneella insuliini/IGF-1-signalointireitillä (IIS) on keskeinen rooli ikääntymisen hormonaalisessa säätelyssä. Tohtori van Heemst käsittelee IIS:n ja ikääntymisprosessin taustalla olevia mahdollisia mekanismeja(2). 3) Immunologinen teoria. Immuunijärjestelmä on ohjelmoitu heikkenemään ajan myötä, mikä johtaa lisääntyneeseen alttiuteen tartuntataudeille ja siten ikääntymiseen ja kuolemaan. On hyvin dokumentoitu, että immuunijärjestelmän tehokkuus saavuttaa huippunsa murrosiässä ja vähitellen heikkenee sen jälkeen iän myötä. Esimerkiksi ikääntyessä vasta-aineet menettävät tehoaan, ja elimistö voi torjua vähemmän uusia tauteja tehokkaasti, mikä aiheuttaa solustressiä ja lopulta kuoleman (3). Säätymätön immuunivaste onkin yhdistetty sydän- ja verisuonitauteihin, tulehdukseen, Alzheimerin tautiin ja syöpään. Vaikka suoria syy-yhteyksiä ei ole osoitettu kaikkien näiden haitallisten seurausten osalta, immuunijärjestelmä on ainakin epäsuorasti osallisena (4).

Vaurio- tai vikateoriaan kuuluvat: 1) Kulutusteoria. Soluissa ja kudoksissa on elintärkeitä osia, jotka kuluvat, mikä johtaa ikääntymiseen. Kuten ikääntyvän auton osat, myös kehon osat kuluvat lopulta toistuvasta käytöstä, jolloin ne ja sitten koko keho kuolevat. Vanhenemisen kulumisteorian esitteli siis ensimmäisen kerran saksalainen biologi tohtori August Weismann vuonna 1882, ja se kuulostaa monista ihmisistä vielä nykyäänkin täysin järkevältä, koska näin tapahtuu useimmille tutuille asioille heidän ympärillään. 2) Elämisnopeuden teoria. Mitä suurempi on eliön hapen perusaineenvaihdunnan nopeus, sitä lyhyempi on sen elinikä (5). Vaikka elämisnopeusteoria ikääntymisestä on hyödyllinen, se ei ole täysin riittävä selittämään maksimaalista elinikää (6) Tohtori Rollo ehdottaa muunneltua versiota Pearlin elämisnopeusteoriasta, jossa korostetaan kasvun (TOR) ja stressinsietokyvyn (FOXO) vaikeasti johdotettua antagonismia (7). 3) Ristikytkentäteoria. Johan Bjorksten esitti ikääntymisen ristisilloitusteorian vuonna 1942 (8). Tämän teorian mukaan ristisilloittuneiden proteiinien kertyminen vahingoittaa soluja ja kudoksia, mikä hidastaa kehon prosesseja ja johtaa ikääntymiseen. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että ristisilloittumisreaktiot osallistuvat tutkittujen proteiinien ikääntymiseen liittyviin muutoksiin (9). 4) Vapaiden radikaalien teoria. Tässä teoriassa, jonka tohtori Gerschman esitteli ensimmäisen kerran vuonna 1954, mutta jota tohtori Denham Harman kehitti (10, 11), ehdotetaan, että superoksidi ja muut vapaat radikaalit aiheuttavat vaurioita solun makromolekulaarisiin komponentteihin, jolloin syntyy kumuloituneita vaurioita, jotka aiheuttavat solujen ja lopulta elinten toiminnan loppumisen. Makromolekyylit, kuten nukleiinihapot, lipidit, sokerit ja proteiinit, ovat alttiita vapaiden radikaalien hyökkäyksille. Nukleiinihapot voivat saada ylimääräisiä emäs- tai sokeriryhmiä; ne voivat rikkoutua yksi- ja kaksisäikeisiksi selkärangaksi ja ristikytkeytyä muihin molekyyleihin. Keholla on joitakin luonnollisia antioksidantteja entsyymien muodossa, jotka auttavat hillitsemään näiden vapaiden radikaalien vaarallista kertymistä, jota ilman solukuolemat lisääntyisivät huomattavasti ja elinajanodote lyhenisi. Tätä teoriaa ovat vahvistaneet kokeet, joissa antioksidantteja saaneilla jyrsijöillä saavutettiin suurempi keskimääräinen elinikä. Tällä hetkellä on kuitenkin joitakin kokeellisia havaintoja, jotka eivät sovi yhteen tämän varhaisen ehdotuksen kanssa. Igor Afanas’evin katsaus osoittaa, että reaktiivisten happilajien (ROS) signalointi on luultavasti tärkein entsyymi/geenireitti, joka on vastuussa solujen vanhenemisen ja elimistön ikääntymisen kehittymisestä, ja että ROS-signalointia voitaisiin pitää ikääntymisen vapaiden radikaalien teorian jatkokehityksenä (12). 5) Somaattisten DNA-vaurioiden teoria. DNA-vaurioita esiintyy jatkuvasti elävien organismien soluissa. Vaikka suurin osa näistä vaurioista korjataan, osa niistä kertyy, koska DNA-polymeraasit ja muut korjausmekanismit eivät pysty korjaamaan vikoja yhtä nopeasti kuin niitä ilmeisesti syntyy. DNA-vaurioiden kasautumisesta on todisteita erityisesti nisäkkäiden jakautumattomissa soluissa. Geneettisiä mutaatioita esiintyy ja kertyy iän myötä, mikä aiheuttaa solujen rappeutumista ja toimintahäiriöitä. Erityisesti mitokondrioiden DNA:n vauriot voivat johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin. Näin ollen ikääntyminen on seurausta elimistön solujen geneettisen eheyden vaurioitumisesta.

1930-luvulta lähtien on havaittu, että kalorien rajoittaminen voi pidentää elinikää koe-eläimillä (13). Taustamekanismien selvittämiseksi on tehty monia tutkimuksia. Tietomme ovat kuitenkin olleet rajalliset geneettisellä ja molekyylitasolla vuoteen 1990 asti (14). Hiljattain Michael Ristow’n ryhmä on esittänyt todisteita siitä, että tämä vaikutus johtuu vapaiden radikaalien lisääntyneestä muodostumisesta mitokondrioissa, mikä aiheuttaa toissijaisesti lisääntyneen antioksidanttisen puolustuskapasiteetin indusoitumisen (15). Tässä erikoisnumerossa tohtori Shimokawa ja tohtori Trindade käsittelevät viimeaikaisia havaintoja kalorien rajoittamiseen liittyvistä geeneistä tai molekyyleistä jyrsijämalleissa, erityisesti haarukkapään laatikko O:n transkriptiotekijöiden, AMP-aktivoidun proteiinikinaasin ja sirtuiinien (erityisesti SIRT1:n) rooleista jyrsijöillä tapahtuvan kalorimäärän rajoittamisen vaikutuksissa (14).

Joidenkin neurologisten tautien riskiä pidetään suurena iän lisääntyessä, esimerkiksi Alzheimerin taudin, joka diagnosoidaan yli 65-vuotiailla. Niiden patologiaan liittyvien prosessien molekulaarisen perustan löytäminen tai ikääntymisen mallijärjestelmien luominen ja tutkiminen voivat auttaa meitä ymmärtämään paremmin ikääntymisprosessia. Alkuvaiheessa Alzheimerin taudin yleisimmin tunnistettu oire on kyvyttömyys hankkia uusia muistoja. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että aikuisten aivojen hippokampuksessa olevat endogeeniset neuraaliset kantasolut voivat osallistua muistin toimintaan (16). Neuraalisten kantasolujen toiminta hippokampuksessa vähenee johdonmukaisesti ikääntymisen lisääntyessä (17), mutta syyt ovat edelleen epäselvät. On tunnettua, että telomeerien ylläpito näyttää olevan olennaista kantasolujen toiminnan pitkäaikaiselle säilymiselle elimissä, joissa solujen vaihtuvuus on runsasta (18). Vuonna 1961 tohtori Hayflick esitti teorian, jonka mukaan ihmisen solujen kyky jakautua on rajoitettu noin 50-kertaiseksi, minkä jälkeen ne yksinkertaisesti lakkaavat jakautumasta (ikääntymisen Hayflickin rajateoria) (19). Telomeeriteorian mukaan telomeerien on kokeellisesti osoitettu lyhenevän jokaisen peräkkäisen solun jakautumisen yhteydessä (20). Tietyt solut, kuten munasolut ja siittiösolut, käyttävät telomeraasia palauttamaan telomeerit kromosomiensa päähän, mikä varmistaa, että solut voivat jatkaa lisääntymistä ja edistää lajin säilymistä. Useimmilta aikuisten soluilta tämä kyky kuitenkin puuttuu. Kun telomeerit saavuttavat kriittisen pituuden, solu lakkaa lisääntymästä huomattavalla nopeudella, joten se kuolee, mikä johtaa lopulta koko organismin kuolemaan. Telomeraasi ei myöskään pysty täysin estämään telomeerien lyhenemistä laajamittaisen kantasolujen jakautumisen jälkeen, mikä tarjoaa oletetun mekanismin kantasolujen replikaatiohistorian oikea-aikaiselle rajoittamiselle ja sitä seuraavalle asteittaiselle rappeutumiselle elinten homeostaasin ylläpitämisessä vanhoilla ikävuosilla (18, 21). Tuore tutkimus osoittaa, että telomeerit lyhenevät iän myötä hippokampuksen neuraalisissa kantasoluissa ja että telomeeripuutteisilla hiirillä on vähentynyt neurogeneesi sekä heikentynyt neuronaalinen erilaistuminen ja neuritogeneesi (22). Nämä havainnot osoittavat, että aivojen ikääntymisen, hermokantasolujen ja neurologisten sairauksien välillä on yhteys. Tohtori Taupin käsittelee ikääntymisen ja neurogeneesin yhteyttä korostamalla aikuisten neurogeneesin roolia neurologisten sairauksien patogeneesissä (23).

Kokonaisuutena voidaan todeta, että vaikka ikääntymisestä on ehdotettu useita teorioita, tällä hetkellä asiasta ei ole yksimielisyyttä. Monet ehdotetuista teorioista ovat monimutkaisessa vuorovaikutuksessa keskenään. Ymmärtämällä ja testaamalla nykyisiä ja uusia ikääntymisteorioita voi olla mahdollista edistää onnistunutta ikääntymistä sekä pidentää ihmiskunnan elinikää.