Omalizumab : Un nouveau traitement pour la prise en charge de l’asthme

Volume VII, Numéro 1 | Janvier/Février 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Candidate

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Introduction

L’asthme est une maladie chronique comportant trois composantes différentes : la bronchoconstriction, l’inflammation des voies respiratoires et le remodelage des voies respiratoires. Les symptômes aigus sont généralement causés par des bronchospasmes dus à l’hyperréactivité des voies respiratoires. Les composantes chroniques du processus inflammatoire comprennent les cellules inflammatoires (par exemple, les basophiles, les lymphocytes T, les mastocytes, les neutrophiles, les éosinophiles, les macrophages et les cellules épithéliales), la dégranulation des mastocytes, la dénudation de l’épithélium et les dépôts de collagène dans la membrane sous-base.1 L’inflammation chronique entraîne la dyspnée, la respiration sifflante, la toux et l’oppression thoracique. Le remodelage des voies aériennes est un nouveau mécanisme impliqué dans la physiopathologie de l’asthme. Auparavant, on pensait que les symptômes et l’inflammation de l’asthme étaient réversibles. Cependant, les voies respiratoires s’adaptent et se réparent en réponse à l’inflammation, ce qui peut entraîner une fibrose. Chez certains patients asthmatiques, la restriction du débit d’air et les changements structurels observés dans les voies respiratoires secondaires à l’inflammation chronique peuvent être irréversibles. Il en résulte une obstruction des voies respiratoires, similaire à celle observée dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Dans l’asthme allergique, des anticorps IgE sont formés contre des aéroallergènes communs tels que les chats, les chiens, les acariens et les moisissures. Il existe deux composantes impliquées dans le développement de l’asthme allergique. Le premier est l’atopie, qui est une prédisposition génétique à une réponse IgE aux aéroallergènes. La seconde composante est la capacité à développer des anticorps IgE en raison d’un déséquilibre entre les cytokines T-helper 1 (Th-1) et T-helper 2 (Th-2). Dans l’inflammation allergique, les cytokines Th-2, qui sont exprimées dans une plus grande mesure que les cytokines Th-1, produisent de l’interleukine (IL)-4, -5, -6, -9 et -13, qui peut servir de médiateur à l’inflammation allergique.1,2 Lorsque les asthmatiques atopiques entrent en contact avec ces aéroallergènes courants, les IgE sont libérées et se lient aux basophiles et aux mastocytes. L’activation des basophiles et des mastocytes stimule la libération d’histamine, de leucotriènes, du facteur stimulant les colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), de l’interféron de type II (IFN-γ), de l’interleukine (IL)-1, -2, -3, -4 et -5, et du facteur de nécrose tumorale (TNF-α). La libération de ces médiateurs provoque une contraction des muscles lisses et une bronchoconstriction.

La classification actuelle de la gravité de l’asthme est basée sur les symptômes et les tests de la fonction pulmonaire (voir tableau 1), tandis que le traitement actuel de l’asthme est basé sur la gravité (voir tableau 2).2,3

Tableau 1 : Classification de la sévérité de l’asthme

Tableau 2 : Directives de traitement de l’asthme

Omalizumab

La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé l’omalizumab (Xolair® ; Genentech/Novartis) en juin 2003.

Indications

L’omalizumab est approuvé par la FDA pour une utilisation dans l’asthme modéré-persistant à sévère-persistant. Les patients éligibles pour le traitement doivent être âgés de >12 ans, avoir un test cutané positif à un aéroallergène pérenne (par exemple, acariens, chats, chiens et moisissures) et être symptomatiques avec des corticostéroïdes inhalés. Une utilisation non indiquée de l’omalizumab est le traitement de la rhinite allergique, et il est également étudié pour une utilisation chez les patients allergiques aux arachides.

Pharmacologie et pharmacocinétique

L’omalizumab est un anticorps monoclonal IgG qui inhibe la liaison des IgE à la surface des basophiles et des mastocytes4. Cela élimine et désactive les IgE libres, circulantes et toute IgE qui s’est détachée des récepteurs de la surface cellulaire. La diminution et l’élimination des IgE empêchent l’activation des basophiles et des mastocytes, prévenant ainsi l’hyperréactivité à médiation allergique en phase précoce et tardive de l’asthme.5

La biodisponibilité de l’omalizumab est de 62 % après administration sous-cutanée. Il atteint une concentration maximale dans les 7 à 8 jours après l’administration sous-cutanée et a une demi-vie d’environ 26 jours. L’omalizumab est éliminé par le foie via le système réticulo-endothélial.4

Essais cliniques sélectionnés

L’omalizumab a été étudié chez des patients pédiatriques et adultes (voir tableaux 3 et 4). Les essais portent principalement sur la réduction des exacerbations de l’asthme, la capacité à diminuer ou à éliminer les corticostéroïdes inhalés et la capacité à augmenter la qualité de vie des patients asthmatiques.

Dans plusieurs des essais décrits, les patients prenaient uniquement des corticostéroïdes inhalés6-8. Dans une étude de Milgrom et ses collègues (1999), les patients étaient autorisés à utiliser des corticostéroïdes inhalés ou à la fois des corticostéroïdes inhalés et oraux.9 En revanche, aucun essai ne permettait aux patients d’être traités par des ß2-agonistes inhalés à longue durée d’action. Les lignes directrices actuelles sur l’asthme recommandent que les patients souffrant d’asthme persistant modéré à persistant sévère soient traités au maximum par des corticostéroïdes inhalés avec un ß2-agoniste inhalé ou oral à longue durée d’action ou de la théophylline. De plus, dans le cas d’un asthme persistant sévère, on peut ajouter des corticostéroïdes oraux à long terme pour maximiser le traitement.2 Ainsi, aucun des essais n’a maximisé le traitement des patients avec les normes de pratique actuelles acceptées. Puisque l’étude de Milgrom (1999) comprenait un traitement plus proche des normes, ses résultats peuvent être plus applicables à la pratique.9

Tableau 3. Essais cliniques sélectionnés sur l’omalizumab en pédiatrie6,7

AE=Evénement indésirable
BDP=dipropionate de béclométhasone ou stéroïde inhalé équivalent
DBPC=double aveugle, contrôlé par placebo, n=nombre de patients dans le groupe d’étude
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Qualité de vie des enfants asthmatiques
QOL=Qualité de vie
RDBPC=essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo
SC=sous-cutané

Tableau 4. Essais cliniques sélectionnés sur l’omalizumab chez l’adulte

BDP=dipropionate de béclométhasone ou stéroïde inhalé équivalent
DBPC=double aveugle, contrôlé par placebo
n=nombre de patients dans le groupe d’étude
OMZ=omalizumab
RDBPC=essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo
SC=sous-cutané

Réactions indésirables au médicament

Certaines des réactions indésirables au médicament les plus fréquentes de l’omalizumab comprennent : réactions au site d’injection, infections virales, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, céphalées et pharyngite. D’autres effets indésirables du médicament sont décrits dans le tableau 5.10,11

Tableau 5. Effets indésirables signalés de l’omalizumab

Adapté de : Lexi-Drugs® en ligne. Monographie de l’omalizumab. Consulté le 14 août 2003.
Fiche de conditionnement de l’omalizumab. 1 DNA Way, CA : Genentech Inc. ; juin 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD : The Department of Health & Human Services ; 2003.

Interactions médicament-médicament

À l’heure actuelle, il n’y a pas d’interactions médicament-médicament connues avec l’omalizumab. Au cours de l’étude de l’omalizumab, aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été menée. L’évaluation de l’utilisation simultanée de l’omalizumab et de l’immunothérapie allergénique n’a pas non plus été étudiée.4

Grossesse et allaitement

L’omalizumab est classé dans la catégorie de risque B pour la grossesse1. Un médicament de catégorie B n’a soit pas démontré de risque pour le fœtus dans les études de reproduction animale et n’a pas fait l’objet d’études contrôlées chez la femme enceinte, soit les études animales ont montré un effet indésirable mais l’effet indésirable au cours du premier trimestre n’a pas été confirmé dans des études contrôlées chez la femme et il n’y a pas de risque au cours des trimestres ultérieurs.La croissance fœtale et néonatale n’a pas été altérée dans les études animales. Aucune étude contrôlée n’a évalué l’omalizumab chez les femmes enceintes. Les molécules d’IgG traversent le placenta, il est donc recommandé de ne pas utiliser l’omalizumab pendant la grossesse. L’omalizumab ne doit être utilisé que s’il est impératif pour le traitement et si les bénéfices l’emportent sur les risques. Comme l’omalizumab est un anticorps IgG et qu’il existe des preuves que les IgG peuvent passer dans le lait maternel, on peut s’attendre à ce que l’omalizumab soit présent dans le lait maternel. La mesure dans laquelle l’omalizumab passe dans le lait maternel est inconnue, et on ne sait donc pas si le nourrisson absorbera une quantité d’omalizumab qui serait nocive. Les effets indésirables de l’omalizumab sur les nourrissons n’ont pas été déterminés. L’utilisation de l’omalizumab chez les femmes qui allaitent doit être faite avec prudence ou évitée si possible.4

Paramètres de surveillance

Il est important d’obtenir les taux d’IgE de base et les tests de la fonction pulmonaire, y compris le débit de pointe et le VEMS. Les taux d’IgE ne doivent pas être utilisés pendant le traitement pour surveiller la réponse d’un patient car l’omalizumab et les IgE forment des complexes qui augmentent les taux sériques d’IgE totales, et les tests disponibles ne rapportent que les taux totaux.13 Pendant le traitement, il est important de surveiller la fréquence des symptômes d’un patient ainsi que les tests de la fonction pulmonaire. Les taux d’IgE ne doivent pas être répétés avant au moins un an après l’arrêt de l’omalizumab car les taux d’IgE totales restent élevés pendant un an après l’arrêt du traitement.10

Dosage et administration

La dose et la fréquence de l’omalizumab sont basées sur le poids corporel en kilogrammes (kg) et le taux d’IgE totales sériques (UI/mL) obtenu avant l’initiation du traitement. En cas de fluctuations importantes du poids, la dose d’omalizumab doit être ajustée en conséquence. En général, la dose moyenne se situe entre 150 et 375 mg toutes les 2 ou 4 semaines. L’omalizumab est administré par injection sous-cutanée, la dose maximale par site d’injection étant de 150 mg. Si une dose supérieure à 150 mg est nécessaire, elle peut être fractionnée et administrée en plusieurs points d’injection. Si une dose supérieure à 450 mg est nécessaire, la dose peut être divisée en deux et administrée toutes les 2 semaines au lieu de toutes les 4 semaines. Les recommandations posologiques spécifiques sont présentées dans le tableau 6.10

Tableau 6. Doses d’omalizumab en milligrammes administrées toutes les 2 à 4 semaines

q=toutes les
Adapté de : Notice d’accompagnement de l’omalizumab. 1 DNA Way, CA : Genentech Inc ; juin 2003

Coût

Le prix de gros moyen (PGM) d’un flacon de 150 mg d’omalizumab est de 541 $. Pour une administration toutes les 4 semaines, le prix variera approximativement entre 541 $ et 1000 $ (pour 150 mg et 300 mg, respectivement). Pour un an de traitement avec ces doses, le coût sera compris entre 10 000 et 16 000 dollars. Pour un traitement toutes les 2 semaines, le prix sera compris entre 800 $ et 1 400 $ (pour 225 mg et 375 mg, respectivement). Le prix total pour un mois de traitement avec des doses toutes les deux semaines est de 1 600 à 2 700 dollars. Pour une année de traitement avec ces doses, le coût variera de 20 000 à 32 000 $.14

Résumé

L’omalizumab est un nouvel agent indiqué pour le traitement de l’asthme allergique non contrôlé, modéré-persistant à sévère-persistant. Les études disponibles n’ont pas évalué l’efficacité de l’omalizumab chez les patients qui ont été maximisés sur la thérapie médicamenteuse appropriée en fonction de la gravité de la maladie. Des études doivent être menées chez les patients atteints d’asthme persistant sévère qui sont encore symptomatiques avec des corticostéroïdes inhalés à forte dose, un ß2-agoniste à action prolongée, des corticostéroïdes oraux à long terme, voire des traitements supplémentaires.

Dans les populations étudiées évaluées, on a observé des améliorations en termes de diminution des exacerbations, d’amélioration de la qualité de vie et de diminution des doses de corticostéroïdes inhalés et oraux6-9.

On ne sait pas actuellement où se situe l’omalizumab dans les directives de traitement de l’asthme ; cependant, il n’est pas considéré comme un agent de première intention dans le traitement de l’asthme allergique. Il doit être réservé comme agent de deuxième ou troisième ligne après les corticostéroïdes inhalés combinés et un ß2 agoniste à longue durée d’action. L’omalizumab fait actuellement l’objet d’une révision du formulaire.

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1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Expert panel report : guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Rapport du groupe d’experts 2 : Lignes directrices pour le diagnostic et la prise en charge de l’asthme. NIH 1997;97-4051 : iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Asthma. In : Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, éditeurs. Pharmacotherapy : a Pathophysiologic Approach 5th ed. New York : McGraw-Hill ; 2002. p. 475-510.
4. Fiche de conditionnement de l’omalizumab. 1 DNA Way, CA : Genentech Inc. ; juin 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Asthme : prévalence, pathogenèse et perspectives de nouvelles thérapies. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Traitement de l’asthme infantile avec un anticorps anti-immunoglobuline E (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
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10. Lexi-Drugs® online. Monographie de l’omalizumab. Consulté le 14 août 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD : The Department of Health & Human Services ; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, éditeurs. Guide de référence des médicaments à risque fœtal et néonatal pendant la grossesse et la lactation 6e éd. Philadelphie : Lippincott Williams & Wilkins ; 2002. p. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab : où s’inscrit-il dans la prise en charge actuelle de l’asthme ? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Grossiste Cardinal, Inc. Consulté le 22 août 2003.