Abstract

Obiettivi Definire la storia naturale e i predittori di risultato nella stenosi aortica (AS) lieve e moderata.

Metodi e risultati Centosettantasei pazienti consecutivi asintomatici (73 donne, età 58±19 anni) con AS lieve e moderata (jet velocity da 2,5 a 3,9m/s) sono stati seguiti per 48±19 mesi. Sono stati analizzati la progressione emodinamica e l’esito clinico. La sopravvivenza libera da eventi con punti finali definiti come morte (n=34) o chirurgia della valvola aortica (n=33), è stata del 95±2%, 75±3% e 60±5% a 1, 3 e 5 anni, rispettivamente. Sia la mortalità cardiaca che quella non cardiaca erano significativamente aumentate, risultando in una mortalità 1,8 volte superiore al previsto (P<0,005). Con l’analisi multivariata, la calcificazione della valvola aortica da moderata a grave, la malattia coronarica (CAD) e la velocità del getto di picco erano predittori indipendenti del risultato. La sopravvivenza libera da eventi per i pazienti con calcificazione moderata o grave della valvola era 92±4%, 61±7% e 42±7% a 1, 3 e 5 anni contro il 100%, 90±4% e 82±5% per i pazienti senza o con calcificazione lieve. I pazienti con valvole aortiche calcificate, CAD o con un evento hanno avuto una progressione emodinamica significativamente più rapida. Su 129 pazienti con un esame ecocardiografico di follow-up, 59 (46%) hanno sviluppato una stenosi grave durante il follow-up.

Conclusione L’esito della SA lieve e moderata è peggiore di quanto comunemente supposto. La rapida progressione e l’eccesso di mortalità devono essere considerati. La calcificazione significativa della valvola, la CAD e la rapida progressione della velocità del getto aortico indicano un cattivo risultato. I pazienti con queste caratteristiche possono richiedere un follow-up più attento di quanto generalmente ipotizzato.

1 Introduzione

I pazienti sintomatici con stenosi aortica grave (AS) hanno una prognosi molto povera,1 mentre il risultato è relativamente favorevole finché i pazienti rimangono liberi da sintomi.2-4Nonostante, un numero considerevole di questi pazienti sviluppa sintomi e richiede un intervento chirurgico entro un breve periodo di tempo. Recentemente, siamo stati in grado di dimostrare che il grado di calcificazione della valvola aortica e la progressione emodinamica a studi Doppler-ecocardiografici seriali consentono di identificare i pazienti ad alto rischio che richiedono cure speciali.2 Inoltre, la presenza di sclerosi aortica è stata recentemente riportata come associata a una mortalità significativamente maggiore.5

Al contrario, la storia naturale dell’AS lieve e moderata rimane scarsamente definita.

Anche se un certo numero di studi ha riportato la progressione emodinamica4,6-12 e l’esito clinico13-17dell’AS lieve e moderata, essi hanno i limiti di un piccolo numero di pazienti e/o un potenziale bias di selezione poiché molti di questi studi risalgono all’epoca in cui era disponibile solo il cateterismo cardiaco per valutare questo disturbo. Nonostante la mancanza di dati solidi, la SA lieve e moderata è stata considerata una malattia benigna da molti medici e le linee guida attuali raccomandano intervalli di tempo relativamente lunghi per le visite di follow-up. Ciononostante, sono stati osservati pazienti con una rapida progressione e un cattivo esito. Tuttavia, nessun dato è stato finora disponibile per fornire una stratificazione del rischio e un’appropriata gestione individuale del paziente.

Abbiamo quindi seguito un’ampia coorte di pazienti consecutivi con AS lieve e moderata al fine di studiare la storia naturale di questa malattia e di identificare predittori clinicamente utili dell’esito.

2 Metodi

2.1 Popolazione di pazienti

Nel 1994, abbiamo iniziato uno studio prospettico sull’esito dell’AS asintomatico, emodinamicamente grave.2I risultati di questa indagine hanno stimolato il presente studio sull’AS da lieve a moderata. Di conseguenza, tutti i pazienti che sono stati studiati nel nostro laboratorio di ecocardiografia tra il 1° gennaio e il 31 dicembre 1994 e che sono risultati avere una valvola aortica nativa stenotica con una velocità del getto aortico di picco compresa tra 2,5 m/s e 3,9 m/s in presenza di una normale funzione sistolica ventricolare sinistra definita da una frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%, sono stati identificati e inclusi in questo studio retrospettivo quando non presentavano ulteriori lesioni emodinamiche significative della valvola (da moderate a gravi o gravi) e si presentavano senza sintomi. Secondo questi criteri, 176 pazienti (età, 58±19 anni; 73 donne; velocità di picco della valvola aortica, 3,13±0,39m/s) sono stati identificati (Tabella 1).

La presenza di ipercolesterolemia (colesterolo totale >220mg/dl o paziente in terapia di riduzione dei lipidi), diabete mellito (come elencato nella cartella del paziente), ipertensione arteriosa (pressione sanguigna ⩾140/90mmHg sulla base della media di letture ripetute) e malattia coronarica (documentato precedente infarto del miocardio o stenosi coronarica documentata angiograficamente) è stato registrato.

2.2 Ecocardiografia

L’ecocardiografia è stata eseguita con sistemi a ultrasuoni disponibili in commercio. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un esame completo tra cui M-mode, ecocardiografia bidimensionale, onda continua, pulsato e colore Doppler da un ecocardiografo esperto.

Le registrazioni video sono stati rivisti per segnare il grado di calcificazione della valvola aortica secondo i criteri ecocardiografici precedentemente descritti.2Il grado di calcificazione della valvola aortica è stato segnato secondo i seguenti criteri: 1-nessuna calcificazione, 2-moderatamente calcificato (isolato, piccole macchie), 3-moderatamente calcificato (più grandi macchie), 4-pesantemente calcificato (ampio ispessimento/calcificazione di tutte le cuspidi).

Per tutti i pazienti che avevano due o più studi ecocardiografici separati da almeno 6 mesi (n=129), è stata calcolata la progressione media della velocità del getto aortico in m/s/anno.

2.3 Follow-up

Le informazioni sul follow-up sono state ottenute da interviste con i pazienti, i loro familiari e i loro medici. Si è prestata particolare attenzione ad ottenere informazioni riguardanti lo sviluppo di sintomi cardiaci, l’eventuale sostituzione della valvola aortica e la morte.

Per la valutazione dell’esito, i punti finali sono stati definiti come la morte o la sostituzione della valvola aortica.

2.4 Analisi statistica

Le variabili continue sono espresse come media±deviazione standard. I valori medi sono stati confrontati utilizzando il test t di Student non abbinato. Il test chi-quadro è stato utilizzato per la valutazione delle differenze tra proporzioni. Le probabilità di sopravvivenza libera da eventi sono state ottenute mediante stime Kaplan-Meier (compresi gli errori standard) per i livelli di vari fattori prognostici (età, sesso, ipercolesterolemia, diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattia coronarica, velocità del getto della valvola aortica all’ingresso e grado di calcificazione della valvola aortica). Gli effetti di questi fattori prognostici sulla sopravvivenza sono stati valutati mediante modelli di Cox semplici e multipli. Nessuna selezione dei fattori prognostici per il modello multiplo è stata fatta per mezzo di analisi univariate. Non sono state utilizzate altre procedure di costruzione del modello. L’ipotesi dei rischi proporzionali è stata valutata aggiungendo le interazioni di tutti i fattori prognostici con il log del tempo, che non si sono mai rivelate significative.

Un valore P <0,05 è stato considerato per indicare la significatività statistica.

La sopravvivenza complessiva (tenendo conto dei decessi perioperatori e del follow-up postoperatorio per quei pazienti che hanno richiesto un intervento chirurgico) è stata anche quantificata e messa in relazione alla sopravvivenza di “soggetti di controllo” di pari età e sesso, ottenendo funzioni di sopravvivenza relativa. I “soggetti di controllo” che rappresentano la sopravvivenza della popolazione generale austriaca sono stati presi dalle tabelle di vita austriache del 1992, fornite dall’ufficio statistico austriaco. Un test chi-quadrato approssimativo è stato utilizzato per confrontare separatamente la mortalità cardiaca e non cardiaca con quella della popolazione generale.

3 Risultati

Le informazioni di follow-up erano complete per 171 pazienti (97%).

3.1 Sopravvivenza libera da eventi

Durante un follow-up mediano di 55 mesi (range 1-76 mesi), sono stati osservati 67 end-points, incluse 33 sostituzioni della valvola aortica e 34 morti. La sopravvivenza stimata libera da eventi era del 95±2% a 1 anno, 75±3% a 3 anni e 60±4% a 5 anni (Fig. 1).

3.2 Intervento chirurgico

Nei 33 pazienti che hanno avuto la sostituzione della valvola, il motivo dell’intervento è stato lo sviluppo di una grave AS sintomatica in 30 pazienti mentre tre pazienti sono stati sottoposti a innesto di bypass aorto-coronarico e hanno avuto la loro valvola aortica sostituita allo stesso tempo a causa di AS moderata. Tutti e tre i pazienti avevano un picco di velocità del getto aortico superiore a 3.5m/s al momento dell’intervento chirurgico.

3.3 Decessi

Di 34 decessi, 15 erano sicuramente di origine cardiaca. Tutti questi 15 pazienti, tranne uno, avevano sviluppato sintomi prima della morte. La SA grave era stata documentata prima della morte solo in sette di questi 15 pazienti. La sostituzione della valvola aortica non è stata eseguita in questi pazienti per i seguenti motivi: morte in lista d’attesa (due), rifiuto del paziente (due), età avanzata e comorbidità (due), motivi sconosciuti (uno). Un paziente è morto per una cardiomiopatia ischemica, uno aveva un’endocardite. È interessante notare che cinque pazienti che sono morti non avevano eseguito un ecocardiogramma di follow-up, sebbene avessero sviluppato sintomi cardiaci o segni di insufficienza cardiaca congestizia prima della morte. Infine, c’è stata una morte cardiaca improvvisa che non è stata preceduta da sintomi.

Diciassette morti non cardiache hanno coinvolto insufficienza renale (tre), insufficienza respiratoria (uno), insufficienza epatica (tre), cancro (quattro), mortalità perioperatoria in chirurgia non cardiaca (quattro), suicidio (uno) e malattia di Parkinson (uno). Le ragioni esatte della morte sono rimaste sconosciute in due pazienti.

3.4 Sopravvivenza complessiva

Si è valutata la sopravvivenza complessiva censurata alla fine dello studio includendo le morti perioperatorie e tardive dopo la chirurgia della valvola aortica. La probabilità attuariale di sopravvivenza era del 96±1% a 1 anno, 92±2% a 2 anni, 84±3% a 3 anni e 75±3% a 5 anni (Fig. 2). La sopravvivenza dei pazienti con AS lieve e moderata era significativamente peggiore di quella prevista per i soggetti di controllo di pari età e sesso, con una mortalità complessiva superiore dell’80% a quella della popolazione generale (P=0,004). Sia la mortalità cardiaca (P=0,001) che quella non cardiaca (P=0,001) erano significativamente aumentate.

3.5 Predittori del risultato

Il grado di calcificazione della valvola aortica è risultato essere il più potente predittore del risultato (Tabella 2). La sopravvivenza libera da eventi stimata per i pazienti con calcificazione da moderata a grave della valvola aortica era 92±4% a 1 anno, 73±6% a 2 anni, 61±7% a 3 anni e 42±7% a 5 anni rispetto al 100% a 1 anno, 95±3% a 2 anni, 90±4% a 3 anni e 82±5% a 5 anni per i pazienti con nessuna o lieve calcificazione della valvola aortica (P=0,0001, Fig. 3A). L’esito era quasi identico per i pazienti con calcificazione moderata e per quelli con calcificazione grave.

I pazienti con velocità del getto aortico più elevate all’ingresso dello studio avevano anche un tasso di eventi significativamente più elevato. La sopravvivenza stimata libera da eventi per i pazienti con una velocità del getto aortico =3m/s all’ingresso dello studio era del 94±2% a 1 anno, 70±4% a 3 anni e 55±5% a 5 anni rispetto al 98±2% a 1 anno, 89±4% a 3 anni e 70±7% a 5 anni per i pazienti con velocità del getto aortico <3m/s (P=0,008; Fig. 3B). La velocità del getto aortico di picco è rimasta un significativo predittore indipendente dell’esito dell’analisi multivariata (P=0,034).

Tra le variabili cliniche esaminate, la malattia coronarica era l’unico predittore indipendente dell’esito (P=0,006 dall’analisi multivariata). I pazienti senza malattia coronarica avevano una sopravvivenza libera da eventi stimata del 98±1% a 1 anno, 86±3% a 3 anni e 74±4% a 5 anni, rispetto al 94±3%, 63±7% e 40±8%, rispettivamente per quelli con malattia coronarica (P=0,0002).

L’età media dei pazienti che avevano un evento era 67±11 anni rispetto a 54±21 anni per i pazienti senza evento (P=0,0001). Anche l’età media dei pazienti che sono morti era significativamente più alta (68±10 anni) rispetto a quella dei pazienti vivi alla fine del follow-up (55±20 anni; P=0,0002). In particolare, nessuno dei pazienti più giovani di 47 anni è morto. Tuttavia, l’età era un fattore predittivo dell’esito solo con l’analisi univariata ma non con quella multivariata. Il sesso, l’ipercolesterolemia, il diabete mellito e l’ipertensione arteriosa non sono risultati predittori significativi dell’esito.

3.6 Progressione emodinamica

Per l’intero gruppo di pazienti con ecocardiogrammi multipli, l’aumento medio della velocità del getto aortico era di 0,24±0,30m/s/anno (Fig. 4). L’intervallo di tempo medio tra gli esami era di 46±19 mesi.

Una progressione emodinamica significativamente più veloce era presente nei pazienti con un evento durante il follow-up rispetto a quelli senza evento (0,45±0,38 vs 0,14±0,18m/s/anno; P=0,0001). Inoltre, i pazienti con calcificazione da moderata a grave della valvola aortica hanno avuto un aumento significativamente più rapido della velocità del getto aortico rispetto a quelli senza o solo con calcificazione lieve (0,35±0,31 vs 0,16±0,19m/s/anno; P=0,0004). La progressione è stata anche significativamente più veloce per i pazienti con malattia coronarica (0,34±0,42 vs 0,18±0,19m/s/anno; P=0,004) e nei pazienti con più di 50 anni (0,30±0,33 vs 0,10±0.14m/s/anno; P=0,0005).

Il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia, il sesso e la velocità del getto aortico all’ingresso non sono risultati influenzare significativamente la progressione emodinamica dell’AS.

Una progressione verso la SA grave, definita come una velocità del getto della valvola aortica ⩾4m/s in presenza di una normale funzione ventricolare sinistra, è stata osservata in 60 dei 129 (47%) pazienti che hanno avuto ripetuti esami ecocardiografici durante il follow-up. Tutti i pazienti avevano una funzione ventricolare sinistra normale all’inizio dello studio. Solo tre avevano sviluppato una funzione sistolica ventricolare sinistra da moderatamente a gravemente ridotta e 1 paziente aveva una funzione lievemente compromessa all’ultimo follow-up. Questi pazienti avevano sviluppato una grave AS secondo entrambe le definizioni, velocità del getto aortico ⩾4m/s e AVA ⩽1.0cm2(0.6 a 0.7cm2). L’area dell’orifizio efficace era anche ⩽1,0cm2 in tutti gli altri pazienti che erano progrediti in AS grave, come definito da una velocità del getto aortico di picco ⩾4m/s. L’area media dell’orifizio efficace per tutti i pazienti che hanno sviluppato una SA grave era di 0,73±0,18cm2 con un range da 0,4 a 1,0cm2. L’area media dell’orifizio efficace adattata alla BSA in questo gruppo era di 0,40±0,09cm2/m2 (range da 0,25 a 0,60cm2/m2). La velocità del getto aortico all’ingresso dello studio variava da 2,5 a 3,0 m/s in 15, da 3,0 a 3,5 m/s in 27 e da 3,5 a 3,9 m/s in 18 di questi pazienti. Pertanto, è stata osservata una rapida progressione verso la SA grave durante il follow-up sia per la SA moderata che per quella lieve.

4 Discussione

Le attuali linee guida raccomandano visite di follow-up per i pazienti con SA lieve e moderata ad ampi intervalli.18 I risultati del presente studio, tuttavia, sottolineano che anche la SA lieve e moderata deve essere considerata con più cautela di quanto si pensi attualmente e che le linee guida di gestione potrebbero richiedere una rivalutazione. La mortalità in questi pazienti era 1,8 volte superiore a quella di una popolazione di controllo di pari età e sesso e 67 dei 171 pazienti hanno subito un intervento chirurgico alla valvola o sono morti entro un follow-up medio di 51 mesi. La rapida progressione della stenosi moderata e anche lieve a stenosi emodinamicamente grave è comune ed è stata osservata nel 46% dei pazienti nel presente studio. Anche se diversi studi precedenti hanno affrontato l’esito dei pazienti con AS lieve e moderata, i loro risultati rimangono controversi. Mentre Horstkotte et al.16 e Turina et al.4 descrivono un decorso relativamente benigno della SA moderata con tassi di sopravvivenza libera da eventi dell’86% e dell’80%, rispettivamente a 4 anni, Otto e colleghi hanno riportato un esito peggiore con un tasso di eventi del 38% a 3 anni.17Il nostro studio, che comprende un gran numero di pazienti consecutivi, conferma quindi i risultati di Otto.

4.1 Mortalità

Otto e collaboratori hanno recentemente riportato che la presenza di sclerosi aortica è associata ad un aumento di circa il 50% del rischio di morte cardiovascolare.5Analogamente, i depositi calcifici dell’aorta addominale sono risultati associati a un aumento della morbilità e della mortalità vascolare.19 Questi studi indicano che i processi degenerativi calcifici, presenti anche in molti pazienti con AS lieve e moderata, sono associati a un aumento della mortalità. Pertanto, l’eccesso di mortalità nei pazienti con SA lieve e moderata non può essere sorprendente. La mortalità nel presente studio è stata, tuttavia, marcatamente più alta di quanto comunemente supposto. Anche se il loro studio era limitato da un piccolo numero di pazienti, dalla selezione dei pazienti al cateterismo cardiaco e dall’inclusione dell’82% di pazienti sintomatici, Kennedy et al. hanno precedentemente riportato un esito negativo dell’AS moderato con 14 decessi attribuiti all’AS su 66 pazienti seguiti per 35 mesi.15 Inoltre, la mortalità non cardiaca significativamente aumentata nel presente studio identifica l’AS lieve e moderato come un marcatore di prognosi sfavorevole a causa di ulteriori comorbidità. Tuttavia, poiché il nostro reparto è un centro di riferimento terziario, parte della comorbidità potrebbe anche essere attribuita alla selezione negativa dei pazienti.

Infine, può essere sorprendente che la mortalità dei pazienti con AS grave ma asintomatica nel nostro rapporto precedente sia stata leggermente ma non significativamente più alta di quella della popolazione generale.2 Questa differenza può ancora una volta essere parzialmente spiegata dalla selezione negativa dei pazienti nel presente studio. Inoltre, alcuni dei pazienti potrebbero aver sviluppato una SA grave durante il follow-up, che è rimasta non diagnosticata perché i pazienti e i loro medici sono meno consapevoli dei potenziali rischi quando un ecocardiogramma recente mostra una SA non grave. Il tasso medio di progressione di 0,24±0,30m/s/anno nello studio attuale è paragonabile al tasso di progressione osservato negli studi precedenti.2,17 Tuttavia, nei singoli pazienti, una rapida progressione di AS lieve o da moderata a grave può verificarsi in un breve periodo di tempo. In precedenza abbiamo definito la progressione emodinamica rapida con un aumento della velocità del getto aortico di 0,3 m/s/anno o superiore.2 In una coorte di pazienti asintomatici con stenosi aortica grave, tale progressione rapida era un predittore significativo di esito negativo.2 Nel presente studio, una progressione più rapida era anche associata a un tasso di eventi più elevato: i pazienti con un evento durante il follow-up avevano un tasso di progressione di 0,45±0,38 m/s/anno rispetto a 0,14±0,18 m/s/anno per quelli senza evento. Sono stati identificati sottogruppi di pazienti con tassi di progressione più elevati: pazienti con calcificazione moderata o grave della valvola aortica, pazienti con più di 50 anni e quelli con malattia coronarica.

Questi risultati confermano studi precedenti limitati da un numero minore di pazienti e dall’uso di sole tecniche di catetere.6,7,9-12

4.3 Predittori di esito

Poiché l’esito varia ampiamente nell’AS lieve e moderata, da un rapido sviluppo di AS grave sintomatica a una sopravvivenza stabile e senza eventi per molti anni, una raccomandazione generale di seguire da vicino i pazienti con questa malattia sarebbe problematica dal punto di vista logistico ed economico. Pertanto, sarebbero auspicabili dei predittori di risultato che consentano la valutazione del rischio e un’assegnazione più individuale degli intervalli di follow-up e delle strategie di gestione. La relazione tra la velocità del getto aortico di picco all’ingresso e l’esito del presente studio conferma i risultati di Otto.17 Tuttavia, la presenza di calcificazione della valvola aortica da moderata a grave sembra essere il più potente predittore di esito nell’AS lieve e moderata e dovrebbe, quindi, essere determinata in tutti i pazienti.

Inoltre, la malattia coronarica indica una prognosi peggiore. L’età di per sé non sembra essere un fattore di rischio importante, ma è piuttosto associata a una maggiore probabilità di calcificazione della valvola da moderata a grave.

4.4 Sostituzione della valvola in pazienti sottoposti a bypass coronarico

Si discute se la sostituzione della valvola aortica debba essere eseguita in pazienti con AS lieve o moderata al momento dell’intervento di bypass coronarico o di altri interventi cardiaci.18Il rischio di una successiva sostituzione della valvola aortica deve essere valutato rispetto all’aumento del rischio della sostituzione profilattica della valvola al momento dell’intervento iniziale di bypass. Sebbene sia spesso raccomandato, Rahimtoola ha calcolato un eccesso di mortalità per quest’ultimo approccio quando viene generalmente eseguito.20 Pertanto, la stratificazione del rischio può essere di nuovo utile per una corretta decisione di gestione. In particolare, i pazienti con valvole aortiche calcificate e quelli con rapida progressione emodinamica hanno maggiori probabilità di beneficiare della chirurgia valvolare al momento dell’intervento di bypass.

4.5 Limitazioni

Un limite di questo studio è la sua natura retrospettiva. Tuttavia, bisogna sottolineare che tutti i pazienti consecutivi che hanno soddisfatto i criteri di ingresso e sono stati visti in Echolab entro un anno sono stati inclusi senza alcuna selezione e che il follow-up è stato completo nel 97%.

Gli eventi sono stati definiti come la sostituzione della valvola aortica indicata dallo sviluppo di sintomi e la morte. Un approccio alternativo sarebbe stato quello di definire l’insorgenza dei sintomi come un evento a sé stante. Tuttavia, in uno studio retrospettivo questo sarebbe stato un endpoint debole. Poiché non tutti i pazienti che hanno sviluppato i sintomi alla fine sono stati sottoposti a intervento chirurgico, il numero di eventi sarebbe stato ancora maggiore quando si utilizza l’insorgenza dei sintomi come endpoint. Pertanto, non ci dovrebbe essere un bias rilevante, e in particolare, le conclusioni non sarebbero diverse.

Un’altra limitazione è che non tutti i pazienti avevano uno studio eco di follow-up. Questo può aver influenzato l’analisi della progressione emodinamica. Tuttavia, il tasso di progressione di questi pazienti era molto simile ai rapporti precedenti.

4.6 Implicazioni cliniche

La SA lieve e moderata sono associate a una sostanziale mortalità, che in parte è dovuta a cause non cardiache. Una rapida progressione dall’AS lieve e moderata all’AS grave non è rara.

I pazienti con AS lieve o moderata dovrebbero quindi essere attentamente istruiti a riconoscere i sintomi dell’AS grave. Sia i pazienti che i loro medici dovrebbero essere consapevoli che la stenosi può essere progredita a uno stadio grave quando si verificano tali sintomi, anche se un ecocardiogramma relativamente recente può aver mostrato di essere di un grado inferiore.

I pazienti a rischio particolarmente elevato per tale rapida progressione sono quelli che sull’esame ecocardiografico sono stati trovati per avere moderatamente o gravemente calcificato valvole aortiche, quelli in cui studi seriali rivelano un rapido aumento della velocità del getto aortico, e quelli con associata malattia coronarica.

Questi risultati implicano che i pazienti con queste caratteristiche possono richiedere un follow-up più attento di quanto generalmente assunto.

I futuri sforzi di ricerca dovrebbero concentrarsi sul ritardo della progressione della malattia degenerativa della valvola aortica. Nel frattempo dobbiamo concentrarci su come evitare i rischi di inutili ritardi nel riconoscimento precoce e nel trattamento appropriato dei pazienti che progrediscono per avere una stenosi aortica emodinamicamente significativa.