Powrót do indeksu aktualizacji farmakoterapii

Wprowadzenie

Astma jest chorobą przewlekłą, w której skład wchodzą trzy różne elementy: bronchokonstrykcji, zapalenia dróg oddechowych i przebudowy dróg oddechowych. Ostre objawy są zwykle spowodowane skurczami oskrzeli z powodu nadreaktywności dróg oddechowych. Do przewlekłych elementów procesu zapalnego należą komórki zapalne (np. bazofile, limfocyty T, mastocyty, neutrofile, eozynofile, makrofagi i komórki nabłonka), degranulacja mastocytów, denudacja nabłonka i złogi kolagenu w błonie podnabłonkowej.1 Przewlekły stan zapalny powoduje duszność, świszczący oddech, kaszel i ucisk w klatce piersiowej. Remodeling dróg oddechowych jest nowym mechanizmem zaangażowanym w patofizjologię astmy. Wcześniej sądzono, że objawy i stan zapalny w astmie są odwracalne. Jednak drogi oddechowe adaptują się i naprawiają w odpowiedzi na stan zapalny, co może prowadzić do zwłóknienia. U niektórych chorych na astmę ograniczenie przepływu powietrza i zmiany strukturalne obserwowane w drogach oddechowych wtórne do przewlekłego zapalenia mogą być nieodwracalne. Prowadzi to do obturacji dróg oddechowych, podobnej do tej obserwowanej w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP).

W astmie alergicznej przeciwciała IgE powstają przeciwko powszechnym aeroalergenom, takim jak koty, psy, roztocza i pleśń. Istnieją dwa elementy zaangażowane w rozwój astmy alergicznej. Jeden obejmuje atopię, która jest genetyczną predyspozycją do odpowiedzi IgE na alergeny lotnicze. Drugim elementem jest zdolność do tworzenia przeciwciał IgE z powodu braku równowagi pomiędzy cytokinami T-helper 1 (Th-1) i T-helper 2 (Th-2). W alergicznym zapaleniu, cytokiny Th-2, które są wyrażone w większym stopniu niż cytokiny Th-1, produkują interleukiny (IL)-4, -5, -6, -9 i -13, które mogą pośredniczyć w alergicznym zapaleniu.1,2 Kiedy atopowi astmatycy mają kontakt z tymi powszechnymi aeroalergenami, IgE jest uwalniane i wiąże się z bazofilami i komórkami tucznymi. Aktywacja bazofilów i komórek tucznych stymuluje uwalnianie histaminy, leukotrienów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów-makrofagów (GM-CSF), interferonu typu II (IFN-γ), interleukiny (IL)-1, -2, -3, -4 i -5 oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF-α). Uwalnianie tych mediatorów powoduje skurcz mięśni gładkich i zwężenie oskrzeli.

Obecna klasyfikacja ciężkości astmy opiera się na objawach i badaniach czynności płuc (patrz Tabela 1), a obecne leczenie astmy opiera się na ciężkości (patrz Tabela 2).2,3

Tabela 1: Klasyfikacja ciężkości astmy

Tabela 2: Treatment Guidelines for Asthma

Omalizumab

Administracja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) w czerwcu 2003 roku.

Wskazania

Omalizumab jest zatwierdzony przez FDA do stosowania w astmie o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia muszą być w wieku >12 lat, mieć dodatni wynik testu skórnego na wieloletni aeroalergen (np. roztocza kurzu, koty, psy i pleśń) oraz objawy po zastosowaniu wziewnych kortykosteroidów. Omalizumab jest stosowany w leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, a także jest badany pod kątem stosowania u pacjentów z alergią na orzeszki ziemne.

Farmakologia i farmakokinetyka

Omalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG, które hamuje wiązanie IgE z powierzchnią bazofilów i komórek tucznych.4. W ten sposób usuwa i dezaktywuje wolne, krążące IgE oraz wszelkie IgE, które odłączyły się od receptorów na powierzchni komórek. Zmniejszenie i eliminacja IgE zapobiega aktywacji bazofilów i komórek tucznych, zapobiegając w ten sposób uwarunkowanej alergicznie wczesnej i późnej fazie nadreaktywności astmy.5

Dostępność biologiczna omalizumabu wynosi 62% po podaniu podskórnym. Osiąga on stężenie szczytowe w ciągu 7 do 8 dni po podaniu podskórnym, a jego okres półtrwania wynosi około 26 dni. Omalizumab jest eliminowany przez wątrobę za pośrednictwem układu siateczkowo-śródbłonkowego.4

Wybrane badania kliniczne

Omalizumab był badany zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych (patrz tabele 3 i 4). Badania koncentrują się głównie na zmniejszeniu liczby zaostrzeń astmy, zdolności do zmniejszenia lub wyeliminowania kortykosteroidów wziewnych oraz zdolności do poprawy jakości życia pacjentów z astmą.

W kilku opisanych badaniach pacjenci przyjmowali wyłącznie kortykosteroidy wziewne.6-8 W badaniu Milgroma i współpracowników (1999) chorzy mogli stosować glikokortykosteroidy wziewne lub zarówno glikokortykosteroidy wziewne, jak i doustne.9 Nie było natomiast badań, w których chorzy mogliby być leczeni długo działającymi wziewnymi ß2-agonistami. W aktualnych wytycznych dotyczących astmy zaleca się, aby u pacjentów z astmą umiarkowaną-utrwaloną do ciężkiej-utrwalonej maksymalne leczenie kortykosteroidami wziewnymi z długodziałającym wziewnym lub doustnym ß2-agonistą albo teofiliną. Dodatkowo, w ciężkiej uporczywej astmie można dodać długotrwałe doustne kortykosteroidy, aby zmaksymalizować leczenie.2 Tak więc, żadne z badań nie zmaksymalizowało pacjentów na przyjętych obecnie standardach postępowania. Ponieważ badanie Milgroma (1999) obejmowało leczenie, które było bardziej zbliżone do standardów, jego wyniki mogą mieć większe zastosowanie w praktyce.9

Tabela 3. Wybrane pediatryczne badania kliniczne z omalizumabem6,7

AE=zdarzenie niepożądane
BDP=dipropionian beklometazonu lub równoważny steroid wziewny
DBPC=double-blind, placebo-controlled, n=liczba pacjentów w grupie badanej
OMZ=omalizumab
PAQLQ=Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire
QOL=jakość życia
RDBPC=randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie
SC=podskórne

Tabela 4. Selected Adult Omalizumab Clinical Trials

BDP=beklometazonu dipropionian lub równoważny steroid wziewny
DBPC=double-blind, placebo-controlled
n=liczba pacjentów w grupie badanej
OMZ=omalizumab
RDBPC=randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie
SC=podskórne

Niezależne reakcje polekowe

Niektóre z najczęstszych działań niepożądanych omalizumabu obejmują: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia wirusowe, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy i zapalenie gardła. Dodatkowe działania niepożądane opisane są w Tabeli 5.10,11

Tabela 5. Reported Adverse Drug Reactions of Omalizumab

Adapted from: Lexi-Drugs® online. Omalizumab monograph. Dostęp 14 sierpnia 2003.
Omalizumab package ulotka. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; czerwiec 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Interakcje lek-lek

Obecnie nie są znane interakcje lek-lek z omalizumabem. Podczas badań nad omalizumabem nie przeprowadzono formalnych badań interakcji lekowych. Nie badano również oceny jednoczesnego stosowania omalizumabu i immunoterapii alergenowej.4

Ciąża i laktacja

Omalizumab jest zaklasyfikowany do kategorii ryzyka ciążowego B.1 Lek kategorii B albo nie wykazał ryzyka dla płodu w badaniach na zwierzętach i nie ma kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, albo badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane, ale działanie niepożądane w pierwszym trymestrze nie zostało potwierdzone w kontrolowanych badaniach u kobiet i nie ma ryzyka w późniejszych trymestrach.12 Wzrost płodu i noworodka nie był zaburzony w badaniach na zwierzętach. Nie ma badań kontrolowanych, w których oceniano by omalizumab u kobiet w ciąży. Cząsteczki IgG przenikają przez łożysko, dlatego zaleca się, aby nie stosować omalizumabu w czasie ciąży. Omalizumab należy stosować tylko wtedy, gdy jest on niezbędny do leczenia, a korzyści przewyższają ryzyko. Ponieważ omalizumab jest przeciwciałem IgG i istnieją dowody na to, że IgG mogą przenikać do mleka matki, można oczekiwać, że omalizumab będzie obecny w mleku matki. Zakres, w jakim omalizumab przenika do mleka ludzkiego jest nieznany, dlatego nie wiadomo, czy niemowlę wchłonie taką ilość omalizumabu, która byłaby szkodliwa. Działania niepożądane omalizumabu u niemowląt nie zostały określone. Stosowanie omalizumabu u kobiet karmiących piersią należy przeprowadzać ostrożnie lub unikać go, jeśli to możliwe.4

Parametry monitorowania

Ważne jest uzyskanie wyjściowych poziomów IgE i badań czynności płuc, w tym szczytowego przepływu i FEV1. Poziomy IgE nie powinny być wykorzystywane podczas leczenia do monitorowania odpowiedzi pacjenta, ponieważ omalizumab i IgE tworzą kompleksy, które zwiększają całkowity poziom IgE w surowicy, a dostępne testy podają tylko poziomy całkowite.13 Podczas leczenia ważne jest monitorowanie częstości występowania objawów u pacjenta oraz wykonywanie testów czynnościowych płuc. Poziomy IgE nie powinny być powtarzane przez co najmniej rok po przerwaniu stosowania omalizumabu, ponieważ całkowite poziomy IgE pozostają podwyższone przez rok po przerwaniu leczenia.10

Dawkowanie i sposób podawania

Dawkę i częstość stosowania omalizumabu ustala się na podstawie masy ciała w kilogramach (kg) i całkowitego poziomu IgE w surowicy (j.m./ml) uzyskanego przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli występują duże wahania masy ciała, należy odpowiednio dostosować dawkę omalizumabu. Ogólnie, średnia dawka wynosi od 150 do 375 mg co 2 lub 4 tygodnie. Omalizumab jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym, przy czym maksymalna dawka na jedno miejsce wstrzyknięcia wynosi 150 mg. Jeśli potrzebna jest dawka większa niż 150 mg, można ją podzielić i podawać w wielu miejscach wstrzyknięcia. Jeśli konieczna jest dawka większa niż 450 mg, dawkę można podzielić na połowę i podawać co 2 tygodnie zamiast co 4 tygodnie. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 6.10

Tabela 6. Omalizumab Doses in Milligrams Administered Every 2 to 4 Weeks

q=every
Adapted from: Omalizumab ulotka dołączona do opakowania. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; czerwiec 2003

Koszt

Średnia cena hurtowa (AWP) fiolki 150 mg omalizumabu wynosi 541 USD. W przypadku dawkowania co 4 tygodnie cena będzie wynosić w przybliżeniu od 541 USD do 1000 USD (odpowiednio za 150 mg i 300 mg). W przypadku rocznego leczenia tymi dawkami, koszt będzie wynosił od 10 000 do 16 000 USD. W przypadku dawkowania co 2 tygodnie, cena będzie wynosić od 800 do 1 400 dolarów (odpowiednio dla 225 mg i 375 mg). Całkowita cena za miesiąc leczenia z dawkowaniem co dwa tygodnie wynosi $ 1,600 do $ 2,700. W przypadku rocznego leczenia tymi dawkami, koszt wyniesie od 20 000 do 32 000 USD.14

Podsumowanie

Omalizumab jest nowym lekiem wskazanym w leczeniu niekontrolowanej, umiarkowanej utrzymującej się do ciężkiej utrzymującej się astmy alergicznej. W dostępnych badaniach nie oceniano skuteczności omalizumabu u pacjentów, u których zastosowano maksymalną dawkę odpowiedniego leczenia farmakologicznego w zależności od ciężkości choroby. Konieczne jest przeprowadzenie badań u pacjentów z ciężką uporczywą astmą, u których nadal występują objawy po zastosowaniu wziewnych kortykosteroidów w dużych dawkach, długo działającego ß2-agonisty, długotrwałych doustnych kortykosteroidów, a nawet dodatkowego leczenia.

W ocenianych populacjach badawczych odnotowano poprawę w zakresie zmniejszenia liczby zaostrzeń, poprawy jakości życia oraz zmniejszenia dawek wziewnych i doustnych kortykosteroidów.6-9

Nie wiadomo obecnie, gdzie omalizumab mieści się w wytycznych dotyczących leczenia astmy; nie jest on jednak uważany za lek pierwszego rzutu w leczeniu astmy alergicznej. Powinien być zarezerwowany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu po skojarzonym podawaniu wziewnych glikokortykosteroidów i długo działającego agonisty ß2. Omalizumab jest obecnie w trakcie przeglądu recepturowego.

Powrót do indeksu aktualizacji farmakoterapii

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Expert panel report: guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Asthma. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al, editors. Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 475-510.
4. Omalizumab ulotka dołączona do opakowania. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; czerwiec 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Asthma: prevalence, pathogenesis, and prospects for novel therapies. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab improves asthma-related quality of life in children with allergic asthma. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Omalizumab monograph. Accessed 14 Aug 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, editors. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: gdzie jest jego miejsce w obecnym leczeniu astmy? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal wholesaler, Inc. Accessed 22 Aug 2003.

.