Niektórzy autorzy porównywali RIFLE z AKIN u chorych poddawanych operacjom serca8 lub przyjmowanych na oddział intensywnej terapii9. Ogólnie rzecz biorąc, śmiertelność jest porównywalna w przypadku obu metod i ma tendencję do zwiększania się wraz z ciężkością ARF – co potwierdza, że ostre uszkodzenie nerek jest skorelowane ze śmiertelnością pacjentów.

Patogeneza

Badanie mechanizmów związanych z rozwojem ARF w sepsie jest ograniczone przez nieliczne badania histologiczne u ludzi, ze względu na ryzyko związane z tym procesem i jego często nieodwracalny charakter, a także przez brak możliwości pomiaru wartości przepływu w mikrokrążeniu nerkowym.

Nerkowy przepływ krwi w sepsie

Klasyczne stanowisko u pacjentów z sepsą zakłada, że głównym mechanizmem leżącym u podłoża ARF jest niedokrwienie lub hipoperfuzja – co sugeruje, że spadek nerkowego przepływu krwi (RBF) i skurcz naczyń nerkowych są charakterystycznymi zdarzeniami dla sepsy. Co więcej, główne interwencje w leczeniu ARF w sepsie polegały na wymianie objętości krwi u już zreanimowanych pacjentów,10 oraz na stosowaniu leków rozszerzających naczynia nerkowe, takich jak dopamina i fenoldapam – chociaż dowody na ich przydatność są nieliczne.11

W efekcie procesy fizjopatologiczne właściwe dla sepsy, takie jak bezwzględna i względna hipowolemia spowodowana m.in. wazoplegią (patologicznym rozszerzeniem naczyń) i przeciekiem kapilarnym, dysfunkcja mięśnia sercowego i upośledzone utlenowanie, sugerują, że zmniejszony transport tlenu może być istotnym mechanizmem w ARF – głównie we wczesnych stadiach lub w sepsie z towarzyszącym wstrząsem kardiogennym. Jednak większość badań sugerujących niedokrwienną etiologię ARF w sepsie pochodzi ze zwierzęcych modeli niedokrwienia i reperfuzji.12,13 Modele te nie są zgodne z klasyczną fizjopatologią sepsy po resuscytacji, charakteryzującą się wysokim rzutem serca (CO) i niskim oporem obwodowym.

Badanie RBF w sepsie u ludzi jest złożone ze względu na trudności w jego ciągłym pomiarze. Badania na zwierzętach septycznych przyniosły sprzeczne wyniki w odniesieniu do RBF. Niektóre badania wskazują, że podczas wczesnych faz sepsy lub po podaniu bolusa endotoksyny RBF zmniejsza się.14,15 Te modele endotoksemii wywołują początkowy stan prozapalny, który nie występuje w prawdziwej sepsie, gdzie wzrost mediatorów zapalenia jest stopniowy, a nie wybuchowy, jak we wspomnianych modelach.16 Inne, nowsze badania podkreślają fakt, że w normalnych warunkach RBF jest kilkakrotnie większy niż wymagany przez rzeczywiste potrzeby metaboliczne nerek – ponieważ RBF jest przeznaczony bardziej do filtracji kłębuszkowej niż do nerkowego transportu tlenu. Z badań tych wynika, że w sepsie po resuscytacji, tj. tam, gdzie charakterystyczny jest prawidłowy lub duży rzut serca i systemowe rozszerzenie naczyń, RBF jest prawidłowy lub nawet zwiększony.17,18 W badaniu z udziałem świńskiego modelu hiperdynamicznej sepsy stwierdzono, że RBF jest ogólnie zwiększony, a szczególnie zwiększony w kierunku rdzenia nerki.19. Inne badanie z udziałem 8 pacjentów z sepsą, u których RBF oceniano inwazyjnie za pomocą termodylucji, wykazało, że ARF rozwija się przy braku zmian w RBF.20 Systematyczny przegląd 160 badań eksperymentalnych dotyczących sepsy i ARF wykazał, że głównym czynnikiem determinującym normalność RBF w sepsie jest rzut serca (CO). Wysoki lub prawidłowy CO jest związany z zachowanym RBF, podczas gdy niski CO – tj. sepsa bez reanimacji lub sepsa związana ze wstrząsem kardiogennym – jest związany z niskim RBF.18

Tak więc, mimo że hipoperfuzja nerek może odgrywać rolę w stanach niskiego przepływu, takich jak sepsa bez resuscytacji, ostatnie badania pokazują, że po ustaleniu hiperdynamicznego stanu charakterystycznego dla sepsy, hipoperfuzja lub niedokrwienie nerek nie są istotnymi mechanizmami.17

Histologia nerek w sepsie

Zmiany histologiczne nerek obserwowane w sepsie są nieliczne i niespecyficzne.15. W przeglądzie systematycznym stwierdzono, że tylko 22% ze 184 pacjentów wykazuje dowody na ostrą martwicę cewek nerkowych (ATN) i stwierdzono, że istniejące dowody doświadczalne i kliniczne dotyczące ludzi nie potwierdzają koncepcji ATN jako objawu lub mechanizmu charakterystycznego dla septycznego ARF.21 Histologia septycznego ARF jest heterogenna – istotne zmiany to naciek leukocytów (głównie komórek jednojądrzastych), pewnego stopnia wakuolizacja komórek kanalika, utrata granicy szczoteczkowej i apoptoza.22,23 Inne opisywane zmiany to dysfunkcja ścisłych połączeń międzykomórkowych, sprzyjająca refluksowi płynu kanalikowego przez nabłonek,24 oraz dysfunkcja błony podstawnej – z konsekwentnym odrywaniem się komórek do światła kanalika. To z kolei wiąże się z pojawieniem się komórek cewkowych lub cylindrów w osadzie moczu. Te cylindry komórkowe powodują mikrotubulę przepływu moczu (UF) w kanalikach, z ustaniem GF w dotkniętej jednostce nefronu. Brak martwicy u 70% pacjentów jest zgodny z istniejącymi dowodami, że inne mechanizmy niż niedokrwienie przyczyniają się do rozwoju ARF podczas sepsy.8,10

Apoptoza, czyli zaprogramowana śmierć komórki, która w przeciwieństwie do martwicy nie wywołuje miejscowego stanu zapalnego,25 została opisana jako jedno z fizjopatologicznych zjawisk występujących podczas ARF w sepsie.21,22,26 Apoptoza jest obserwowana w 2-3% komórek kanalików podczas sepsy i jest częstsza w kanalikach dystalnych.22 Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) odgrywa ważną rolę w indukcji apoptozy w kanalikach nerkowych; jednak znaczenie apoptozy jako mechanizmu ARF in vivo pozostaje przedmiotem badań.

Filtracja kłębuszkowa w sepsie

Ponieważ w większości przypadków sepsy rzut serca jest prawidłowy lub podwyższony, RBF wydaje się być prawidłowe. Ostatnie badanie przeprowadzone na septycznych owcach wykazało, że w efekcie RBF jest podwyższony w związku z hiperdynamicznym CO, chociaż nerkowy opór naczyniowy (RVR) jest obniżony, z wtórnym zmniejszeniem szybkości filtracji kłębuszkowej i związanym z tym wzrostem stężenia kreatyniny w osoczu.27 Spadek RVR może być wyjaśniony przez wzrost uwalniania tlenku azotu (NO). Kaskada prozapalna indukuje ekspresję indukowalnej syntetazy tlenku azotu (inducible nitric oxide synthetase, iNOS) w rdzeniach nerek,28 w komórkach mezangialnych kłębuszków nerkowych oraz w komórkach śródbłonka nerkowych naczyń krwionośnych28 – co prowadzi do intensywnego i długotrwałego uwalniania NO. Z drugiej strony, kwasica właściwa dla wstrząsu septycznego i spadek poziomu ATP w komórkach mięśni gładkich naczyń sprzyjają hiperpolaryzacji komórkowej w wyniku uwalniania potasu z komórki przez zależne od ATP błonowe kanały potasowe – co z kolei przyczynia się do rozszerzenia naczyń nerkowych poprzez oporność na katecholaminy i angiotensynę II. Podobnie, powrót funkcji nerek był związany z powrotem RVR związanym ze spadkiem RBF. Badanie to sugeruje, że utrata regulacji ciśnienia GF uczestniczy jako mechanizm ARF w sepsie, nawet w obecności zwiększonego RBF.

Ciśnienie filtracji kłębuszkowej zależy od średnicy tętniczek aferentnych i eferentnych. Zwężenie tętniczki aferentnej i/lub rozszerzenie naczyń tętniczki eferentnej może powodować zmniejszenie GF i UF. Rozszerzenie naczyń dośrodkowych uczestniczy w mechanizmie ARF w sepsie, ale tętniczka odśrodkowa odgrywa jeszcze większą rolę (hiperemiczne ARF) – generując spadek GF i UF. Jednak brak bezpośrednich pomiarów RBF w sepsie u ludzi ogranicza wyciąganie wniosków.

Hemodynamika wewnątrznerkowa podczas sepsy

Mimo zachowanego RBF w reanimowanej sepsie, wewnątrznerkowa dystrybucja przepływu krwi może być zmieniona, z przewagą przepływu korowego nad śródnerczowym – sytuacja znana jako „redystrybucja korowo-medullarna”, która jest odpowiedzialna za niedotlenienie śródnercza.29 W niedawnym badaniu na zwierzętach ustalono zróżnicowane pomiary krytycznego i śródpiersiowego przepływu krwi za pomocą wewnątrznerkowej laserowej przepływometrii dopplerowskiej w czasie sepsy. Oba przepływy pozostawały stabilne, a zastosowanie noradrenaliny – adrenergicznego czynnika zwężającego naczynia – istotnie zwiększało przepływ w obu regionach. Sugeruje to, że mechanizmy kompensacyjne są aktywne podczas hiperdynamicznej sepsy.30 Prawdopodobnie istnieją modyfikacje wewnątrznerkowego przepływu krwi podczas sepsy, ale dowody sugerują, że mechanizmy kompensacyjne są aktywne i że takie modyfikacje nie stanowią dominującego mechanizmu.

Zapalenie i stres oksydacyjny

Inne mechanizmy, poza hemodynamicznymi, również biorą udział w genezie ARF w sepsie. Odpowiedź zapalna towarzysząca sepsie była badana jako bezpośredni mechanizm ARF. W patogenezie septycznego ARF biorą udział różne mediatory związane z sepsą, a także odpowiedź neuroendokrynna.31,32 Nerki są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia wywołane przez mediatory. Zarówno komórki mezangialne, jak i kanalikowe są zdolne do ekspresji cytokin prozapalnych, takich jak interleukina (IL)-1, IL-6 i TNF-α.33 Stwierdzono, że zarówno IL-1, jak i TNF-α działają jako czynniki indukujące ARF w sepsie.34 Myszy z niedoborem receptora TNF-α są odporne na rozwój ARF wywołanego przez endotoksynę, wykazują mniejszą apoptozę kanalików i mniejszy naciek komórek jednojądrzastych.35 Jednak stosowanie przeciwciał anty-TNF-α podczas sepsy nie było w stanie poprawić przeżywalności ani zapobiec rozwojowi ARF.36

Mechanizmy proponowane w celu wyjaśnienia, w jaki sposób IL-1 i TNF-α powodują ARF podczas sepsy, obejmują indukcję zwiększonego uwalniania cytokin, wzmacniając kaskadę zapalną; sprzyjanie ekspresji czynnika tkankowego, który promuje lokalną zakrzepicę37; indukcję apoptozy komórek kanalikowych38; i głównie zwiększenie regionalnego stresu oksydacyjnego poprzez zwiększoną produkcję reaktywnych form tlenu (ROS).

Stres oksydacyjny w sepsie jest związany ze wzrostem produkcji ROS oraz z równoczesnym zmniejszeniem poziomu antyoksydantów poprzez ich spożycie lub zmniejszenie spożycia.39-Kaskada prozapalna indukuje ekspresję iNOS w rdzeniach nerek,28 w komórkach mezangialnych kłębuszków nerkowych i w komórkach śródbłonka naczyń nerkowych28 – z konsekwentnym wzrostem poziomu NO podczas sepsy. NO ma zarówno korzystne, jak i szkodliwe działanie podczas sepsy. Podstawowe poziomy NO są niezbędne do utrzymania RBF i przepływu wewnątrznerkowego podczas sepsy, szczególnie na poziomie tętniczek dośrodkowych,28 oraz do wspierania biogenezy (resyntezy) mitochondriów komórkowych.42,43 Jednakże NO jest również wolnym rodnikiem, a wytwarzany w nadmiarze jest w stanie hamować łańcuch fosforylacji oksydacyjnej i zmniejszać zużycie tlenu.44 NO może ponadto współdziałać z innymi ROS, tworząc bardziej toksyczne formy reaktywne, takie jak nadtlenoazotyn,45-47 które mogą powodować uszkodzenia DNA, białek i błon, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności mitochondriów.48,49 Zwiększona przepuszczalność mitochondriów wiąże się ze zmniejszeniem gradientu elektrochemicznego i syntezy ATP, a także z aktywacją szlaków apoptozy.50 Nasilenie uszkodzenia oksydacyjnego jest skorelowane z nasileniem uszkodzenia mitochondriów oraz z przeżywalnością.48,51 Wiele badań, w tym jedno przeprowadzone przez naszą grupę, wykazało, że podczas sepsy dochodzi nie tylko do wzrostu ROS, ale również do spadku poziomu antyoksydantów, związanego z nasileniem procesu septycznego.52-55

Krzepnięcie i mikrokrążenie

Sepsa charakteryzuje się stanem prozakrzepowym i antyfibrynolitycznym,56 a związana z tym dysfunkcja mikrokrążenia została opisana jako istotny mechanizm w rozwoju niewydolności wielonarządowej w sepsie, z powiązaniem ze śmiertelnością.57 Dysfunkcja śródbłonka jest indukowana przez kaskadę zapalną i charakteryzuje się wzrostem ekspresji czynnika tkankowego, który z kolei aktywuje kaskadę krzepnięcia. Na poziomie nerek opisywano złogi fibryny w kapilarach kłębuszków nerkowych podczas sepsy, chociaż ostatnie badania wykazały, że zakrzepica tętnicza/arteriolarna nie jest częsta w sepsie i nie jest związana z obecnością rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.22

Dysfunkcja mitochondriów

Dysfunkcja mitochondriów jest opisywana jako niezdolność komórki do utrzymania jej funkcji metabolicznych pomimo odpowiedniego transportu tlenu, z powodu niemożności wykorzystania dostępnego tlenu do syntezy ATP.58 Krótko mówiąc, mitochondria muszą sprzęgać transport bogatych w energię substratów z wytwarzaniem transmembranowego gradientu elektrochemicznego umożliwiającego syntezę ATP. Aby proces ten był wydajny, musi istnieć odpowiednia funkcja kompleksów fosforylacji oksydacyjnej (kompleksy I-IV oraz syntaza ATP),59,60 integralność strukturalna błony mitochondrialnej (zasadniczo błony wewnętrznej),61,62 wystarczająca podaż substratów,63,64 oraz wystarczająca liczba mitochondriów.65,66 W niewielu badaniach oceniano funkcję komórek w septycznym ARF. W jednym z badań, opartym na ciągłej perfuzji lipopolisacharydu (LPS), nie zaobserwowano zmian w funkcji mitochondriów nerkowych,67 chociaż w nowszym badaniu przeprowadzonym na świniach z sepsą pochodzenia wewnątrzbrzusznego zaobserwowano zmiany w funkcji mitochondriów nerkowych, związane ze wzrostem poziomu markerów stresu oksydacyjnego.68

Dalekie uszkodzenia spowodowane wentylacją mechaniczną

Stosowanie małych objętości oddechowych (tidal volumes, TV) (6ml/kg idealnej masy ciała) w wentylacji mechanicznej (mechanical ventilation, MV) podczas zespołu ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome, ARDS) zmniejsza śmiertelność wśród tych chorych.69 Jednym z proponowanych mechanizmów wyjaśniających śmiertelność związaną z ARDS i MV jest uwalnianie ogólnoustrojowych mediatorów generowanych na poziomie płuc w sytuacjach dużej TV. W ciekawym badaniu wykazano, że zwierzęta wentylowane z wysokimi wartościami TV wykazują większą apoptozę kanalików i związaną z tym dysfunkcję nerek. W rzeczywistości, przy hodowli komórek nerkowych in vitro z osoczem zwierząt poddanych wysokiej TV, komórki te również wykazywały wyższy wskaźnik apoptozy.70

Biomarkery w sepsie i ARF

Używanie kreatyniny i UF w diagnostyce i rokowaniu ARF w przebiegu sepsy (kryteria RIFLE i AKIN) ma kilka ograniczeń. Wzrost stężenia kreatyniny w osoczu jest zjawiskiem późnym i aby do takiego wzrostu doszło, musi mu towarzyszyć istotne obniżenie wydolności GF. Klasyfikacja RIFLE nie określa jednoznacznie wartości wyjściowej funkcji nerek pacjenta, w przeciwieństwie do klasyfikacji AKIN, która wymaga wykonania dwóch pomiarów kreatyniny w odstępie 48 godzin. Z drugiej strony, UF jako kryterium diagnostyczne ARF jest uwarunkowane wolemią pacjenta i stosowaniem diuretyków. Większość badań włączonych do analiz RIFLE i AKIN ma charakter retrospektywny i nie mierzyła UF co 6 lub 12 h, dlatego tylko 12% z nich stosowało oba kryteria (wzrost kreatyniny i UF) do rozpoznania ARF. W badaniach, w których stosowano oba kryteria, odnotowano mniejszą śmiertelność niż w badaniach, w których jako kryterium diagnostyczne stosowano tylko kreatyninę – co sugeruje, że obniżenie UF jest bardziej łagodne i/lub odwracalne niż podwyższenie kreatyniny.

Potrzeba ustalenia markerów pozwalających na wcześniejsze i bardziej czułe rozpoznanie ARF niż podwyższenie kreatyniny lub obniżenie UF doprowadziła do poszukiwania biomarkerów pochodzenia nerkowego odzwierciedlających uszkodzenie komórek we wczesnych stadiach choroby.

Lipokalina związana z żelatynazą neutrofilów (NGAL) jest białkiem o masie 24 kDa, normalnie wyrażanym w niskich stężeniach w różnych tkankach ludzkich (nerkach, płucach, żołądku i okrężnicy), występującym we wtórnych ziarnistościach neutrofilów. NGAL jest uwalniany, gdy komórki te są aktywowane, szczególnie w odpowiedzi na infekcje bakteryjne. Transkrypcja i uwalnianie NGAL są intensywnie indukowane w obecności uszkodzenia nabłonka.

W ARF, NGAL jest szybko uwalniany z proksymalnych kanalików nerkowych po niedokrwieniu71 lub uszkodzeniu toksycznym,72 a jego stężenie można mierzyć w osoczu i moczu. W ostatnim przeglądzie73 obejmującym ponad 4000 pacjentów zagrożonych wystąpieniem ARF z powodu sepsy, operacji serca, ekspozycji na środki kontrastowe lub transplantacji stwierdzono, że NGAL jest znacznie podwyższony u osób, u których wystąpi ARF, oraz że podwyższenie to znacznie wyprzedza kliniczne rozpoznanie ARF. Podwyższenie stężenia NGAL w osoczu i moczu opisywano również u pacjentów z sepsą.74 Stężenia NGAL w osoczu i moczu są skorelowane ze stopniem dysfunkcji nerek ustalonym na podstawie skali RIFLE lub AKIN.75,76 W jednym z ostatnich badań sugeruje się jednak, że podwyższenie stężenia NGAL w moczu jest lepszym czynnikiem prognostycznym ARF w sepsie niż podwyższenie stężenia NGAL w osoczu, które jest mniej swoiste – prawdopodobnie z powodu aktywacji krążących neutrofili.74

Interleukina-18 jest cytokiną prozapalną transkrybowaną i uwalnianą w proksymalnych kanalikach nerkowych, którą można łatwo wykryć w moczu po uszkodzeniu niedokrwiennym.77 Nie wydaje się, aby jej stężenie wzrastało w warunkach zakażenia, przednerkowej ARF lub przewlekłej niewydolności nerek. Marker ten został początkowo opisany u pacjentów po operacji serca, u których zaobserwowano wzrost IL-18 na wczesnym etapie przed klinicznym rozpoznaniem ARF, z obszarem pod krzywą (AUC-ROC) wynoszącym 0,75.78 IL-18 została również opisana jako dobry predyktor ARF u pacjentów w stanie krytycznym w ogóle oraz u pacjentów w stanie septycznym.79

KIM-1 (kidney injury molecule-1) jest transmembranową glikoproteiną, która wykazuje wyraźny wzrost ekspresji w części komórek proksymalnych kanalików nerkowych w odpowiedzi na bodźce niedokrwienne lub toksyczne. Jej stężenie można wykryć w moczu i obserwuje się jego wzrost u pacjentów z ARF. Marker ten może być przydatny do przewidywania konieczności dializoterapii lub śmiertelności wewnątrzszpitalnej u pacjentów z ARF różnego pochodzenia i o różnym stopniu ciężkości.80

Leczenie

Ograniczenia w ustaleniu fizjopatologicznego modelu ARF opóźniły opracowanie skutecznych metod leczenia farmakologicznego, a obecnie znaczna część leczenia ARF w sepsie koncentruje się na podtrzymywaniu czynności nerek. Postępowanie w przypadku ARF u chorych z sepsą jest skomplikowane ze względu na istniejącą niestabilność hemodynamiczną i związaną z nią dysfunkcję wielonarządową. W związku z tym w ostatnich latach opracowano wiele technik, zarówno ciągłej, jak i przerywanej terapii nerkozastępczej (RRT), chociaż brak dowodów przemawiających na korzyść jednej z nich w znacznym stopniu wykluczył możliwość ich klinicznego zastosowania.81-85

Różne opracowane techniki opierają się zasadniczo na dwóch zasadach: dyfuzji i konwekcji lub kombinacji obu. Podczas gdy techniki dyfuzyjne (hemodializa) są preferencyjnie stosowane jako terapia zastępcza nie powodująca zapalenia i u stabilnych hemodynamicznie pacjentów, techniki konwekcyjne (hemofiltracja) pozwalają na większą stabilność hemodynamiczną i osiągnięcie ujemnego bilansu wodnego, przy mniejszej reperkusji ogólnoustrojowej.86-88 Jednak bardziej przedłużona hemodializa pozwala na zastąpienie funkcji nerek i osiągnięcie ujemnego bilansu wodnego nawet u niestabilnych pacjentów. Z drugiej strony techniki hemofiltracji pozwalają nie tylko na wspomaganie funkcji nerek, ale również na możliwość modulowania odpowiedzi zapalnej poprzez usuwanie związków zapalnych (cytokin) o większej masie cząsteczkowej.89,90 Hemofiltracja z większymi dawkami ultrafiltratu, określana jako hemofiltracja wysokowolumetrowa (szybkość ultrafiltracji >35ml/kg/h), wiąże się głównie ze zmniejszeniem zapotrzebowania na wazopresory,91-93 choć niektóre badania wiążą ją również z poprawą mikrokrążenia94 i przeżywalności.92

Jednakże, chociaż niektóre badania sugerują korzyści ze stosowania ciągłej hemofiltracji u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, wykraczające poza korzyści oferowane przez techniki przerywanej hemodializy,95 nadal nie ma wystarczających dowodów na wyższość ciągłej RRT nad przerywaną hemodializą (intermittent hemodialysis, IHD) pod względem śmiertelności lub powrotu czynności nerek.96,97 Stosowanie dializy otrzewnowej wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i dlatego nie jest zalecane w ARF związanej z sepsą.98

Wnioski

Ostra niewydolność nerek związana z sepsą jest częsta i wiąże się ze zwiększoną złożonością postępowania i śmiertelnością. Wiąże się z tym szereg wciąż słabo poznanych mechanizmów patogenetycznych – fakt ten ograniczył strategie postępowania w tej chorobie. Obecnie techniki wspomagania czynności nerek umożliwiają skuteczne zastąpienie funkcji nerek i istnieją dowody, że mogą modulować odpowiedź zapalną.

Wsparcie finansowe

Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).

Konflikty interesów

Autorzy nie mają konfliktów interesów do zgłoszenia.

Wsparcie finansowe

Autorzy nie mają konfliktów interesów do zgłoszenia.