Abstract

W przypadku pacjentów, którzy mieli raka i potwierdzone autopsją zapalenie płuc, ocenialiśmy, czy posiewy wydzieliny z dróg oddechowych (plwocina i/lub popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe) wykonane ⩽4 tygodnie przed autopsją były wiarygodną podstawą do rozpoznania kandydozy płuc. Kandydozę płuc rozpoznano podczas autopsji u 36 pacjentów, ale typowe kliniczne wskaźniki predykcyjne były niewrażliwe na to rozpoznanie. Dla posiewu plwociny czułość, swoistość oraz pozytywne i negatywne wartości predykcyjne wynosiły odpowiednio 85%, 60%, 42% i 93%; dla posiewu popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych wartości te wynosiły odpowiednio 71%, 57%, 29% i 89%.

Diagnoza zajęcia płuc przez Candida species jest trudna. Nasze rozumienie częstości występowania i patogenezy zapalenia płuc wywołanego przez Candida pozostaje ograniczone do pośrednich danych zebranych ze stosunkowo niewielkiej liczby doniesień. Kandydoza płuc (PC) u pacjentów z nowotworami występuje w 2 sytuacjach: w przypadku aspiracyjnego zapalenia płuc u pacjentów, którzy są silnie skolonizowani przez Candida species w jamie ustnej (pierwotne zapalenie płuc wywołane przez Candida), lub jako część rozsianej kandydozy. Z drugiej strony, kolonizacja Candida w górnych drogach oddechowych jest dość powszechna u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego hodowle próbek uzyskanych z dróg oddechowych, w tym plwociny, a nawet popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL), które są pozytywne dla Candida species, nie mogą być jedyną podstawą do rozpoznania inwazyjnego zakażenia płucnego Candida species .

Postawienie przekonującej diagnozy zapalenia płuc wywołanego przez Candida jest naprawdę możliwe tylko na podstawie badania histopatologicznego próbek . Jednak inwazyjne procedury płucne są problematyczne u pacjentów z chorobą nowotworową. W związku z tym klinicyści często stają przed dylematem, jakie znaczenie ma dodatni wynik posiewu plwociny lub BAL na obecność Candida species u pacjenta z chorobą nowotworową. Piśmiennictwo dotyczące tego zagadnienia jest niewystarczające. Dlatego też przeprowadziliśmy 5-letnie badanie autopsyjne w celu rozwiązania tego problemu i określenia, czy istnieją jakiekolwiek parametry kliniczne wskazujące na rozpoznanie PC w tej populacji pacjentów.

Metody. Zidentyfikowaliśmy pacjentów z rakiem, którzy zostali poddani autopsji w University of Texas M. D. Anderson Cancer Center od 1 stycznia 1995 roku do 31 grudnia 1999 roku. Pacjenci bez histopatologicznych dowodów zapalenia płuc zostali wykluczeni. Do analizy włączono pacjentów z zapaleniem płuc i dopasowanym posiewem plwociny, BAL lub obu w ciągu 4 tygodni przed autopsją. Dokumentacja medyczna pacjentów była przeglądana pod kątem choroby podstawowej, wykrycia innego patogenu dróg oddechowych, wyników badań radiologicznych, wyników badań cytologicznych BAL, gatunków Candida wyizolowanych z próbek plwociny, próbek BAL i identyfikacji gatunków Candida w hodowli próbki uzyskanej z innego sterylnego miejsca (np, krew lub tkanka) podczas autopsji lub ⩽30 dni przed śmiercią.

Wszystkie próbki (przed- i pośmiertne) dostarczono do naszego laboratorium mikrobiologicznego i rutynowo posiano na płytki z dekstrozą Sabourauda, agar Mycosel (BBL), skośne probówki Sabourauda z dekstrozą oraz agar z chloramfenikolem i gentamycyną z wywarem z krwi owczej/10%. Gatunki Candida identyfikowano przy użyciu systemu API 20C (Analytab Products) i potwierdzano w badaniu mikroskopowym na podstawie charakterystycznej morfologii. BAL wykonywano przy użyciu bronchoskopu i pobierano 60-200 mL jałowego roztworu soli fizjologicznej w podwielokrotnościach 20-30 mL. Część płynu z BAL wysyłano do laboratorium klinicznego w celu wykonania posiewów i hodowli bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych i prątków gruźlicy; pozostały płyn z BAL odwirowywano przy 500 g przez 10 min, a osad rozmazano i wybarwiono w celu identyfikacji grzybów przy użyciu metenaminowego barwnika srebrowego Gomoriego. Badanie cytologiczne posiewów plwociny nie było rutynowo wykonywane. W naszej instytucji nie wykonywano ilościowych posiewów wydzieliny z dróg oddechowych.

W przypadku potwierdzonych autopsyjnie przypadków PC wymagaliśmy mikroskopowego wykazania inwazji drożdżaków w próbkach tkanek pobranych ze zgodnej makroskopowo zmiany. Próbki histologiczne były barwione hematoksyliną i eozyną oraz srebrem metenaminowym Gomoriego. Jeśli wykazano zniszczenie struktur pęcherzyków płucnych i stan zapalny bez obecności identyfikowalnego organizmu, stawiano rozpoznanie nieswoistego zapalenia płuc. Próbki z BAL i popłuczyn oskrzelowych analizowano oddzielnie, a dla próbek cytologicznych stosowano podobne kryteria morfologiczne. Dane kategoryczne analizowano za pomocą testu χ2 lub dokładnego testu Fishera. P ⩽ .05 uznawano za istotne.

Wyniki. W badanym okresie autopsji poddano łącznie 676 chorych na nowotwory. Spośród nich 254 chorych (38%) miało histopatologiczne dowody zapalenia płuc. Histologicznie potwierdzone PC zostało rozpoznane u 36 (14%) z tych 254 pacjentów. U 146 pacjentów z zapaleniem płuc w czasie autopsji w ciągu poprzedzających 4 tygodni wykonano pasujące posiewy plwociny (110 pacjentów) i/lub BAL (85 pacjentów) i poddano je dalszej analizie. W przypadku 5 pacjentów autopsja była ograniczona do klatki piersiowej. Spośród pozostałych 31 pacjentów z PC, 13 (42%) miało dowody na rozsianą kandydozę; 1 pacjent, który nie miał PC, miał ropień nerki spowodowany przez Candida krusei. Dziesięciu (77%) z 13 pacjentów z rozsianą kandydozą obejmującą płuca miało współistniejącą hematologiczną chorobę nowotworową. Porównanie niektórych parametrów klinicznych pacjentów, którzy mieli i nie mieli PC, przedstawiono w tabeli 1. W 30 (83%) z 36 przypadków PC posiewy plwociny, BAL lub obu tych materiałów były dodatnie dla Candida species. Jednakże, były one również obserwowane w 46% przypadków bez histopatologicznych dowodów PC w autopsji (P = .08). Również w przypadku identyfikacji Candida na poziomie gatunkowym, zgodność między gatunkami Candida zidentyfikowanymi w posiewach przed- i pośmiertnych wynosiła 100% dla posiewów plwociny i 89% dla posiewów BAL. Ponadto, hodowle dodatnie dla nie-albicansowych gatunków Candida były powszechne zarówno u pacjentów z potwierdzonym autopsyjnie PC (57%), jak i u pacjentów bez PC (64%).

Podobnie, obecność współistniejącego grzybiczego lub bakteryjnego patogenu oddechowego nie różnicowała 2 kohort (tabela 1). Obie grupy miały wysoką częstość występowania innych patogenów układu oddechowego. Współistniejące zakażenia płuc u chorych na PC miały głównie charakter polimikrobowy. Patogeny stwierdzane w drogach oddechowych ⩽30 dni przed zgonem obejmowały gram-dodatnie pałeczki okrężnicy u 8 chorych (Enterococci species, 4 chorych; gronkowce koagulazoujemne i Staphylococcus aureus, po 2 chorych), pałeczki gram-ujemne u 5 chorych (Escherichia coli, 2 chorych; Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas species, po 1 pacjencie), oraz pleśnie u 11 pacjentów (Aspergillus terreus i Aspergillus flavus, po 3 pacjentów; Aspergillus species, 2 pacjentów; oraz A. fumigatus, Rhizopus species, i Scedosporium species, po 1 pacjencie). Trzydziestu dziewięciu (35%) ze 110 pacjentów kontrolnych miało histopatologiczną dokumentację inwazyjnego zakażenia płuc innymi gatunkami grzybów (pleśnie u 36 pacjentów). U tych pacjentów obecność Candida species w drogach oddechowych uznano za kolonizację. Podobnie, pacjentów z PC i pacjentów bez PC nie można było zróżnicować na podstawie wyników badań radiologicznych płuc (tabela 1). Żaden pacjent z PC nie miał prawidłowych wyników badań radiologicznych klatki piersiowej. Wielobarwna konsolidacja była najczęstszym obrazem radiologicznym u pacjentów z PC. Czułość, swoistość oraz dodatnią i ujemną wartość predykcyjną odpowiednio dla posiewu plwociny i BAL przedstawiono w tabeli 2. Dodanie analizy cytologicznej nie zmieniło wartości predykcyjnej (dane nie pokazane).

Dyskusja. Według naszej wiedzy, w żadnym z wcześniejszych badań nie podjęto próby systematycznej oceny wartości diagnostycznej przedśmiertnych posiewów próbek wydzieliny oddechowej (plwocina lub BAL) w celu wykrycia Candida species poprzez porównanie ich ze złotym standardem, histopatologicznym wykazaniem inwazji tkanek przez drożdżaki. Wyniki naszego badania są zgodne z wynikami poprzedniej pracy Masur i wsp. , w której wykazano, że posiewy plwociny i BAL dodatnie dla Candida species są częste u pacjentów z nowotworami, ale ich swoistość i dodatnia wartość predykcyjna są niskie. Wyniki naszego badania wydają się jednak nie zgadzać z wynikami niewielkiego badania Saito i wsp. , którzy sugerowali, że posiew BAL dodatni na obecność Candida species, gdy jest wykonany późno (⩽72 h przed śmiercią), dokładnie prognozuje obecność PC w wybranej grupie pacjentów z białaczką i śmiertelnym zapaleniem płuc. W naszym badaniu, które objęło 19 chorych na nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, nie analizowano jednak tego samego scenariusza klinicznego. Niska swoistość i pozytywna wartość predykcyjna posiewów plwociny i BAL w naszej populacji pacjentów są podobne do tych obserwowanych w innych grupach, takich jak pacjenci na oddziałach intensywnej terapii. Dlatego też samo rozpoznanie histologiczne PC może stanowić użyteczne kryterium odniesienia dla przyszłych porównań metod hodowlanych lub innych technik diagnostycznych. Jednakże, biorąc pod uwagę wysoką negatywną wartość predykcyjną posiewów plwociny i BAL, uzasadnione jest stwierdzenie, że nieobecność Candida species w posiewie wydzieliny z dróg oddechowych uzyskanej od pacjenta z nowotworem powinna upewnić klinicystę, że możliwość wystąpienia PC jest mało prawdopodobna. Wreszcie, nasze doświadczenie sugeruje, że powszechne kliniczne wskaźniki predykcyjne są nadal niewrażliwe na rozpoznanie tej rzadkiej jednostki u pacjentów z rakiem. Do tej pory dostępnych jest niewiele danych na temat gatunków Candida wywołujących PC. Warto zauważyć, że w naszej serii, różne gatunki Candida nie-albicans nie wydają się być bardziej prawdopodobne, aby spowodować PC niż Candida albicans.

Nasze badanie miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, nie zbadaliśmy innych potencjalnie ważnych parametrów klinicznych, takich jak obecność neutropenii, stosowanie steroidów systemowych i wzorców histologicznych w naszej wybranej, ale heterogennej grupie pacjentów z rakiem. Ponadto nie zbadaliśmy przydatności diagnostycznej posiewu plwociny lub BAL u pacjentów, którzy mieli raka i zapalenie płuc, a nie zmarli lub nie zostali poddani badaniu pośmiertnemu. Ponadto nie określiliśmy, czy obecność PCa w badaniu autopsyjnym była istotna klinicznie, czy była tylko przypadkowym znaleziskiem. Znalezienie PC w autopsji, które nie przyczyniło się do śmierci, zostało zgłoszone w dużych badaniach autopsyjnych pacjentów z rakiem.