< Powrót do spisu treści
Pobierz rozdział do druku
What Are the Effects of Alcohol Use During Pregnancy?
Miguel del Campo, MD, PhD, Kenneth Lyons Jones, MD, Division of Dysmorphology and Teratology, Department of Pediatrics, University of California, San Diego, USA
Potencjalnie szkodliwe skutki spożywania alkoholu w ciąży były wielokrotnie przywoływane w historii. Arystoteles zasugerował, że alkohol nie powinien być stosowany w ciąży z następującym napomnieniem: ”Głupie, pijane i zając-mózg kobiety najczęściej przynoszą dzieci jak do siebie, morose i languid”. Epidemia London Gin w 1700s wykonane słabość i nieprawidłowe zachowanie dzieci urodzonych przez matki alkoholików dość oczywiste, oprócz wykazania wzrostu śmiertelności płodu i niemowląt. Jednak żadne specyficzne cechy diagnostyczne nigdy nie zostały zaproponowane, ani nie zostały zaproponowane zalecenia medyczne, które mogą skutkować w zapobieganiu szkodliwych skutków alkoholu na rozwój płodu
Płodowy Zespół Alkoholowy
Termin Płodowy Zespół Alkoholowy (FAS) został ustalony przez Jonesa i Smitha w 1973 roku. Francuski klinicysta Paul Lemoine opisał dużą grupę dzieci dotkniętych ekspozycją na alkohol w ciąży w 1968 roku. W obu publikacjach zidentyfikowano wspólny wzorzec deficytów wzrostu i cech dysmorficznych oraz zaproponowano kryteria diagnostyczne. W opisanych przypadkach występowały nieprawidłowe cechy fizyczne i oczne, a także deficyty neurologiczne, poznawcze i behawioralne.
Od czasu wyodrębnienia FAS cechy fizyczne były wyznacznikiem rozpoznawania tego zespołu. Co więcej, wzór cech fizycznych FAS jest obecnie uważany za wystarczająco specyficzny, aby można było postawić diagnozę FAS nawet w przypadku braku potwierdzenia prenatalnej ekspozycji na alkohol (PAE). Wzorzec w FAS obejmuje niedobory wzrostu (wzrost i/lub masa ciała ≤10%), mikrocefalię (obwód głowy (potyliczno-czołowy) ≤10%) oraz co najmniej 2 z 3 cech twarzy (krótkie bruzdy podniebienne poniżej 10 centyla, gładka fałda skórna oraz wąska i słabo wykształcona obwódka wargi górnej) (Rycina 1). Ponadto, inne cechy dysmorficzne, o których wiadomo, że występują częściej u pacjentów z PAE, to: ptoza powiek, fałdy naskórkowe, hipoplazja środkowej części twarzy, krótki, odwrócony nos, długa małżowina uszna, uszy o nieprawidłowym kształcie, nieprawidłowe fałdy dłoni, szczególnie fałdy kija hokejowego (ryc. 2), ograniczony wyprost palców (kamptodaktylia), niepełna pronosupinacja łokci i przykurcze w innych stawach.
Rysunek 1. Oblicza FASD. A. Krótkie szczeliny podniebienne, prawidłowe filary philtrum, wąski i linijny vermillion, hipoplazja środkowej części twarzy. B Pozorny hiperteloryzm przy prawidłowych wymiarach spowodowany bardzo krótkimi szparami podniebiennymi. Wyraźne fałdy epicanthal, obustronna ptoza. C. Hipoplazja środkowej części twarzy i uszy w kształcie torów kolejowych. D. Łagodna ptoza, krótki, przedni nos z długą, gładką nasadą, mięsiste wargi. E i F. Widok z przodu i z boku na gładką błonę bębenkową i linijną granicę wargi górnej, która utraciła charakterystyczny kształt łuku Kupidyna. Hipoplazja środkowej części twarzy.
Rycina 2. Ręce w FASD. A. Fałda kija hokejowego, nieobecna proksymalna poprzeczna fałda dłoniowa, prawidłowa fałda nadgarstkowa. B. Bruzda kija hokejowego, brak proksymalnej poprzecznej bruzdy dłoniowej, brak proksymalnej bruzdy międzypaliczkowej palca 5, ograniczenie wyprostu palców 4 i 5 wskazujące na łagodną kamptodaktylię C. Klinodaktylia palca 5 D. Kamptodaktylia palca 4. E. Obustronna kamptodaktylia palca 5. i F. Kamptodaktylia palców 3-4 i 5.
Prawidłowa ocena cech dysmorficznych w FAS jest częścią starannego badania przedmiotowego mającego na celu również różnicowanie FAS z innymi schorzeniami genetycznymi i teratogennymi. Ponieważ rozpoznanie często zależy od oceny cech dysmorficznych, powinna ona być jak najdokładniejsza. Niezbędny będzie pomiar największego obwodu potyliczno-czołowego, a także użycie linijki pod odpowiednim kątem do pomiaru szczelin podniebiennych. Ponadto ocena philtrum i punktacji wargi górnej powinna być dokonana przy pomocy przewodnika po wargach/wargach, specyficznego dla najbliższej grupy etnicznej, jeśli jest dostępny (Ryc. 3). Większość cech jest jednak nieco subiektywna, szczególnie dla osób nie będących ekspertami. Dobrą metodą poprawy rozpoznawania jest posiadanie przy łóżku pacjenta zdjęć z wyraźnymi pozytywnymi przypadkami dla tych cech.
Ryc. 3. Przewodnik po filtrze wargowym dla czarnej rasy południowoafrykańskiej i rasy kaukaskiej w USA. W obu przewodnikach prominencja filamentów philtrum jest utracona od 1-5, co można najlepiej docenić na widoku 450. Tylko punkty 4 i 5 są używane do diagnozy FAS, reprezentują one całkowity brak filarów (5) lub bardzo słabo lub niekompletnie widoczne filary (4). W przypadku granicy wargi górnej, kształt łuku Kupidyna jest albo utracony (5), albo bardzo słabo rozwinięty (4), a granica wargi staje się liniowa. U osób rasy kaukaskiej górna warga jest znacznie cieńsza, co należy wziąć pod uwagę przy stosowaniu rasowych wzorników wargowo-filtrowych. Dzięki uprzejmości Prof. Eugene Hoyme, University of Arizona)
(Hoyme D.B. et al., 2010) (Hoyme et al., 2016)
Zaburzenia ze spektrum alkoholu płodowego
Wielu pacjentów dotkniętych prenatalną ekspozycją na alkohol nie ma wszystkich fizycznych cech FAS. Spektrum płodowych zaburzeń alkoholowych (FASD) jest terminem parasolowym dla pełnego spektrum wad wynikających z PAE. Termin ten został pierwotnie ustalony przez Institute of Medicine of the National Academy of Science w 1996 roku, aby objąć wszystkie cechy obserwowane u dzieci dotkniętych PAE; wiele lat później został doprecyzowany przez Hoyme i wsp. w 2005 roku i ponownie zrewidowany w 2016 roku. Inne systemy diagnostyczne, takie jak wytyczne kanadyjskie i 4-cyfrowy kod, ustanawiają podobne kategorie diagnostyczne z pewnymi różnicami w szczegółach dla każdej kategorii.
W FAS, mikrocefalia odzwierciedla strukturalne uszkodzenie mózgu. Wyniki MRI wykazują zmniejszoną objętość mózgu i słabą gyrację, nieprawidłowe lub nieobecne ciało modzelowate i mały móżdżek. Ponadto, funkcjonalne uszkodzenie mózgu może być widoczne jako napady lub nieprawidłowe EEG, oprócz obecności charakterystycznego fenotypu neurobehawioralnego. Częściowy FAS (pFAS) określa przypadki, w których obok cech dysmorficznych obecne są albo niedobory wzrostu, albo mikrocefalia i inne formy upośledzenia funkcji mózgu, ale nie obie. Poważne wady rozwojowe mogą być również konsekwencją PAE, szczególnie wady serca, nerek i oczu. Hipoplazja nerwu wzrokowego i wady refrakcji są szczególnie problematyczne u niektórych z tych dzieci, z których wszystkie powinny być poddane ocenie okulistycznej. W obecności potwierdzonego PAE, osoby z tymi wadami otrzymają diagnozę wad wrodzonych związanych z alkoholem (ARBD).
Większa grupa osób z FASD ma jednak różnice poznawcze i behawioralne bez rozpoznawalnych cech FAS. W takich przypadkach do postawienia diagnozy konieczne jest potwierdzenie PAE. Ta kategoria diagnostyczna w większości kryteriów diagnostycznych nazywana jest zaburzeniami neurorozwojowymi związanymi z alkoholem (alcohol-related neurodevelopmental disorders – ARND) i jest w pewnym sensie odpowiednikiem nowej kategorii diagnostycznej zawartej w DSM-5 zwanej zaburzeniami neurorozwojowymi związanymi z prenatalną ekspozycją na alkohol (neurobehavioral disorder associated with prenatal alcohol exposure – ND-PAE). Definicje ARND lub ND-PAE opierają się na wzorcach różnic neurobehawioralnych ocenianych za pomocą kompleksowych testów neuropsychologicznych. Niepełnosprawność intelektualna (IQ <70) występuje tylko u niewielkiej grupy pacjentów. Większość pacjentów ma inne trudności w uczeniu się, upośledzone zdolności wzrokowo-przestrzenne i/lub słabe funkcje wykonawcze. Pacjenci ci często mają inteligencję w normie, ale specyficzne deficyty w uczeniu się utrudniają im osiągnięcie sukcesu w klasach ogólnodostępnych w szkole, jak również zrozumienie i ocenę sytuacji w życiu codziennym lub zastosowanie w praktyce koncepcji, których zostali nauczeni. Ponadto, profil neuropsychologiczny obejmuje zaburzenia nastroju/zachowania ze słabą uwagą, wybuchami złości, słabą kontrolą impulsów, które odzwierciedlają słabą samoregulację ich zachowania. Wreszcie, wykazują deficyty w komunikacji, interakcjach społecznych i umiejętnościach, a także trudności w umiejętnościach motorycznych, z których wszystkie odzwierciedlają słabe funkcjonowanie adaptacyjne. Wszystkie te cechy uczenia się i zachowania często skutkują wtórnymi zaburzeniami, w tym zwiększoną zależnością od członków rodziny i opiekunów, izolacją społeczną, uzależnieniem od narkotyków i alkoholu oraz wzrostem konfliktów z systemem prawnym.
Doświadczalne dowody na teratogenezę alkoholową
Dekady badań określiły, że uszkodzenia mózgu w FASD są złożone i wielowymiarowe. Wczesne badania na zwierzętach ujawniły, że rozwój twarzy i mózgu są ze sobą ściśle powiązane, ponieważ mózg dostarcza strukturalnych, komórkowych i molekularnych danych wejściowych, które kierują rozwojem twarzy. Badania na myszach, które rozpoczęły się wkrótce po zidentyfikowaniu FAS u ludzi, dostarczyły pierwszych eksperymentalnych dowodów na to, że zarówno nieprawidłowości mózgu, jak i twarzoczaszki są wynikiem prenatalnej ekspozycji na alkohol oraz że defekty u myszy są podobne do tych obserwowanych u ludzi (Rycina 4). Uderzające zmiany pojawiają się w rozwijającym się mózgu w rostralnej neuroektodermie, prowadząc do zmniejszonego rozwoju płytki nerwowej i jej pochodnych, które odpowiadają za wady czaszkowo-twarzowe. Komórki te wywodzą się z przedniego grzebienia neuronalnego (ANR) na rostralnej granicy przodomózgowia. Oprócz ANR uszkodzeniu ulegają również grzebień neuralny, łożyska naskórne i łożyska otchłaniowe. Niedorozwój przyśrodkowych wyrostków nosowych prowadzi do krótkiego nosa, gładkości fałdu nosowego i niedorozwoju górnej wargi w FAS. Dlatego u osób z FAS twarz w pewien sposób odzwierciedla stopień uszkodzenia mózgu.
Ryc. 4. Dziecko z alkoholowym zespołem płodowym (FAS; a), dotknięta alkoholem mysz płodowa (b) i porównywalnie zaawansowana normalna mysz płodowa (c) są pokazane. Mikrocefalia, małe otwarcie oczu, długie gładkie philtrum są widoczne u dziecka i narażonej myszy. Charakterystyczne rysy twarzy FAS zostały wywołane u myszy przez matkę leczenia alkoholu tylko w dniu ciąży 7, kiedy embrion myszy jest w fazie odpowiadającej tej u ludzi w 3 tygodniu. Zmodyfikowane z Sulik et al. 1981. Dzięki uprzejmości prof. Kathie Sulik, University of North Carolina-Chapel Hill.
Poza bezpośrednią toksycznością komórkową etanolu i jego metabolitu aldehydu octowego, alkohol zwiększa stres oksydacyjny i prowadzi do zmian w imprintingu epigenetycznym, ekspresji genów i generowania nieprawidłowych metabolitów komórkowych. Alkohol wpływa na kilka szlaków genetycznych, homeostazę cholesterolu, sygnalizację neuroprzekaźników i ma destrukcyjny wpływ na cytoszkielet. Żaden pojedynczy lub prosty mechanizm nie jest odpowiedzialny za uszkodzenia, a dowody z badań nad tym, jak PAE powoduje uszkodzenia mózgu, sugerują potencjalne cele terapeutyczne do modyfikacji lub odwrócenia niektórych szkodliwych skutków alkoholu w komórkach mózgowych.
FASD jest chorobą powszechną, której można w pełni zapobiec
FASD jest główną przyczyną deficytów poznawczych i behawioralnych na całym świecie i można jej w pełni zapobiec. Badania nad częstością występowania wykazały, że FASD są częste we wszystkich krajach, w populacjach wszystkich grup etnicznych i na wszystkich poziomach społeczno-ekonomicznych. Badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych wykazały, że aż 2-5% dzieci w wieku szkolnym może znajdować się w spektrum FASD. W dobrze zbadanych populacjach wysokiego ryzyka, na przykład w Afryce Południowej, ponad 10% dzieci ma FASD. Wyższe poziomy spożycia alkoholu, jak również jednorazowe spożycie alkoholu w nadmiernych ilościach są głównymi czynnikami ryzyka ciężkiego uszkodzenia niemowlęcia, ale ani badania na zwierzętach ani na ludziach nie mogą zapewnić, że istnieje bezpieczne minimum dla alkoholu w ciąży. Ponadto, okresem krytycznym dla poważnych uszkodzeń mózgu jest pierwszy trymestr ciąży, często poprzedzający rozpoznanie ciąży. Dlatego wszystkie główne towarzystwa naukowe zalecają obecnie powstrzymanie się od spożywania alkoholu w ciąży lub nawet podczas planowania ciąży.
Wczesne rozpoznanie FASD ma krytyczne znaczenie dla społeczności medycznej i społeczeństwa w ogóle. Wczesna interwencja i terapia niemowląt są ważnymi narzędziami terapeutycznymi w celu poprawy życia tych dzieci. Jednak podstawowym elementem związanym z diagnozą FAS, jest osobiste, rodzinne, społeczne i medyczne piętno, które często uniemożliwia prawidłową i rutynową ocenę picia napojów alkoholowych w czasie ciąży, diagnozę pacjentów i zapisanie się na wczesne terapie. Udowodniono, że kilka interwencji działa w przypadku tych dzieci, a wiele prób nowych podejść jest w toku. Wczesna i prawidłowa ocena tych dzieci może przyczynić się do poprawy ich życia i życia ich rodzin.
Liczby dotyczące spożywania alkoholu w ciąży są wysokie i nie wydają się zmniejszać. Dlatego należy podejmować ciągłe wysiłki w celu promowania świadomości i wdrażania strategii prewencji pierwotnej, aby wyeliminować ten istotny i kosztowny problem zdrowotny.
Sugerowana lektura
K. Jones, D. Smith. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy Lancet. 1973 302(7836):999-1001.
M. Del Campo, K. L. Jones. A review of the physical features of the fetal alcohol spectrum disorders. Eur J Med Genet. 2017 60(1):55-64.
F. Calhoun, K. Warren. Płodowy zespół alkoholowy: Perspektywy historyczne. Neurosci. Biobehav. Rev. 2007 31:168-171.
A.E. Chudley, J. Conry, J.L. Cook, C. Loock, T. Rosales, N. LeBlancFetal alcohol spectrum disorder: Canadian guidelines for diagnosis. CMAJ Can. Med. Assoc. J/J de l’Association Medicale Can. 2005 172(5):S1-S21.
H.E. Hoyme, W.O. Kalberg, A.J. Elliott, et al. Updated Clinical Guidelines for Diagnosing Fetal Alcohol Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016 138(2): e20154256.
H.E. Hoyme, P.A. May, W.O. Kalberg, P. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria. Pediatrics 2005 115(1):39-47.
R.J. Lipinski, P. Hammond, S.K. O’Leary-Moore, J.J. Ament, S.J. Pecevich, Y. Jiang, K.K. Sulik. Ethanol-induced face-brain dysmorphology patterns are correlative and exposure-stage dependentPLoS One. 2012 7(8): e4306.
K.K. Sulik, M.C. Johnston. Sequence of developmental alterations following acute ethanol exposure in mice: craniofacial features of the fetal alcohol syndrome. Am. J. Anat. 1983 166(3):257-269.
S.N. Mattson, T.L. Jernigan, E.P. Riley. MRI and prenatal alcohol exposure: obrazy zapewniają wgląd w FAS. Alcohol Health Res. 1994 World, 18(1):49-52.
P.A. May, A. Baete, J. Russo, A.J. Elliott, J. Blankenship, W.O. Kalberg, H.E. Hoyme. Prevalence and characteristics of fetal alcohol spectrum disorders. Pediatrics. 2014 134(5):855-866.
P.A. May, M.M. de Vries, A.-S. Marais, et al. The continuum of fetal alcohol spectrum disorders in four rural communities in South Africa: prevalence and characteristics. Drug Alcohol Dependence. 2015 159:207-218.