Abstract

Rákos és boncolással igazolt tüdőgyulladásban szenvedő betegek esetében értékeltük, hogy a ⩽4 héttel a boncolás előtt végzett légúti váladék (köpet és/vagy bronchoalveoláris lavage) tenyésztése megbízható alapot jelent-e a tüdő candidiasis diagnózisához. A tüdőcandidózist 36 betegnél azonosították a boncolás során, de a gyakori klinikai prediktorok nem voltak érzékenyek erre a diagnózisra. A köpettenyésztés esetében az érzékenység, a specificitás, valamint a pozitív és negatív prediktív érték 85%, 60%, 42% és 93% volt; a bronchoalveoláris lavage tenyésztés esetében ezek az értékek 71%, 57%, 29% és 89% voltak.

A Candida fajok tüdőérintettségének diagnózisa nehéz . A Candida-tüdőgyulladás gyakoriságának és patogenezisének megértése továbbra is viszonylag kevés jelentésből gyűjtött közvetett adatokra korlátozódik . A tüdő candidiasis (PC) daganatos betegeknél 2 esetben fordul elő: a szájüregben Candida fajokkal erősen kolonizált betegek aspirációs pneumóniája esetén (primer Candida pneumonia), vagy a disszeminált candidiasis részeként . Másrészt a felső légutak Candida-kolonizációja meglehetősen gyakori a rákos betegeknél . Ezért a légutakból – beleértve a köpetet és még a bronchoalveoláris lavage-ot (BAL) is – nyert minták Candida fajokra pozitív tenyésztése nem lehet a Candida fajokkal való invazív tüdőfertőzés diagnózisának kizárólagos alapja .

A Candida-tüdőgyulladás meggyőző diagnózisának felállítása csak a minták szövettani vizsgálata alapján lehetséges igazán . Az invazív pulmonális eljárások azonban problémásak a daganatos betegeknél. Ezért a klinikusok általában dilemmával szembesülnek: a Candida fajokra pozitív köpet- vagy BAL-kultúra jelentőségének meghatározása egy rákos betegnél. Ezzel a kérdéssel kapcsolatban kevés a szakirodalom . Ezért egy 5 éves boncolási vizsgálatot végeztünk, hogy foglalkozzunk ezzel a problémával, és azonosítsuk, hogy vannak-e olyan klinikai paraméterek, amelyek jelzik a PC diagnózisát ebben a betegpopulációban.

Módszerek. Azonosítottuk azokat a daganatos betegeket, akiket 1995. január 1. és 1999. december 31. között a Texasi Egyetem M. D. Anderson Rákközpontjában boncoltak. A tüdőgyulladás szövettani bizonyítékával nem rendelkező betegeket kizártuk. Az elemzésbe bevontuk azokat a betegeket, akiknél a boncolást megelőző 4 héten belül tüdőgyulladás és megfelelő köpettenyésztés, BAL-tenyésztés vagy mindkettő volt. A betegek kórlapjait áttekintették az alapbetegség, más légúti kórokozó gyógyulása, radiológiai leletek, BAL citológiai leletek, köpetmintákból és BAL mintákból izolált Candida fajok, valamint a Candida fajok azonosítása egy más steril helyről nyert minta tenyésztésében (pl, vér vagy szövet) boncoláskor vagy ⩽30 nappal a halál előtt.

Minden mintát (premortem és postmortem) mikrobiológiai laboratóriumunkba küldtünk, és rutinszerűen Sabouraud-dextróz lemezekre, Mycosel agarra (BBL), Sabouraud-dextróz ferde kémcsövekre és klóramfenikolt és gentamicint tartalmazó agy-szív infúziós/10% juhvér agarra ültettünk. A Candida fajokat az API 20C rendszer (Analytab Products) segítségével azonosították, és a jellegzetes morfológia mikroszkópos vizsgálatával igazolták. A BAL-t bronchoszkóp és 60-200 ml steril sóoldat 20-30 ml-es aliquotokban történő felhasználásával végeztük. A BAL-folyadék egy részét a klinikai laboratóriumba küldték bakteriális, vírusos, gombás és mikobakteriális festés és tenyésztés céljából; a fennmaradó BAL-folyadékot 10 percig 500 g-nél centrifugálták, az üledéket elkenték és megfestették a gombák azonosítására Gomori metenamin ezüstfesték alkalmazásával. A köpettenyészetek citológiai vizsgálatát rutinszerűen nem végezték el. Intézményünkben nem végeztek kvantitatív tenyésztést a légúti váladékból.

A PC boncolással bizonyított eseteiben az élesztőgombák inváziójának mikroszkópos kimutatására volt szükség a kompatibilis makroszkópos elváltozásból vett szövetmintákban. A szövettani mintákat hematoxilinnal és eozinnal, valamint Gomori metenamin-ezüsttel festettük. Ha az alveoláris struktúrák pusztulását és gyulladást mutattak ki azonosítható organizmus jelenléte nélkül, akkor a nem specifikus pneumonitis diagnózisát állítottuk fel. A BAL- és hörgőmosási mintákat külön elemezték, és hasonló morfológiai kritériumokat alkalmaztak a citológiai mintákra. A kategorikus adatokat χ2 vagy Fisher egzakt tesztjével elemezték. A P ⩽ .05 értéket szignifikánsnak tekintették.

Eredmények. A vizsgált időszakban összesen 676 daganatos betegnél végeztek boncolást. Közülük 254 betegnél (38%) szövettani bizonyíték volt a tüdőgyulladásra. A 254 beteg közül 36-nál (14%) diagnosztizáltak szövettanilag igazolt PC-t. Összesen 146, a boncoláskor tüdőgyulladással rendelkező betegnél végeztek megfelelő köpettenyésztést (110 betegnél) és/vagy BAL-tenyésztést (85 betegnél) a megelőző 4 hét során, és ezeket tovább elemezték. 5 beteg esetében a boncolás a mellkasra korlátozódott. A fennmaradó 31 PC-s beteg közül 13 betegnél (42%) volt bizonyíték disszeminált candidiasisra; 1 betegnél, akinél nem volt PC, Candida krusei okozta vesetályog alakult ki. A tüdőt érintő disszeminált candidiasisban szenvedő 13 beteg közül tíznek (77%) hematológiai malignitás volt a hátterében. A PC-ben szenvedő és nem szenvedő betegek néhány klinikai paraméterének összehasonlítása az 1. táblázatban látható. A 36 PC-s eset közül 30 esetben (83%) a köpettenyésztés, a BAL-tenyésztés vagy mindkettő pozitív volt Candida fajokra. Ugyanakkor a PC szövettani bizonyítékait a boncoláskor nem mutató esetek 46%-ában is kimutatták (P = .08). Amikor a Candida fajszintű azonosítása történt, a premortem és postmortem tenyészetekben azonosított Candida-fajok közötti egyezés a köpettenyésztés esetében 100%-os, a BAL-kultúra esetében pedig 89%-os volt. Ezenkívül a nem-albicans Candida-fajokra pozitív tenyészetek gyakoriak voltak mind a boncolással igazolt PC-vel rendelkező (57%), mind a PC-vel nem rendelkező betegeknél (64%).

Az egyidejű gombás vagy bakteriális légúti kórokozó jelenléte hasonlóan nem különböztette meg a két kohort (1. táblázat). Mindkét csoportban magas volt az egyéb légúti kórokozók gyakorisága. A PC-s betegeknél a kísérő tüdőfertőzések főként polimikrobiálisak voltak. A légutakban ⩽30 nappal a halál előtt talált kórokozók között 8 betegnél Gram-pozitív kokkuszok (Enterococcus species, 4 beteg; koaguláz-negatív staphylococcusok és Staphylococcus aureus, egyenként 2 beteg), 5 betegnél Gram-negatív pálcikák (Escherichia coli, 2 beteg; Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae és Pseudomonas fajok, egyenként 1 beteg), és penészgombák 11 betegnél (Aspergillus terreus és Aspergillus flavus, egyenként 3 beteg; Aspergillus fajok, 2 beteg; és A. fumigatus, Rhizopus fajok és Scedosporium fajok, egy-egy beteg). A 110 kontrollbeteg közül harminckilencnél (35%) szövettanilag dokumentálták az egyéb gombafajok (36 betegnél penészgombák) okozta invazív tüdőfertőzést. Ezeknél a betegeknél a Candida fajok jelenlétét a légutakban kolonizációnak tekintették. Hasonlóképpen nem lehetett megkülönböztetni a PC-s és a PC nélküli betegeket a tüdő radiológiai vizsgálatainak leletei alapján (1. táblázat). Egyetlen PC-s betegnél sem volt normális lelet a mellkasi röntgenfelvételen. A PC-ben szenvedő betegeknél a multilobáris konszolidáció volt a leggyakoribb röntgenkép. A köpet- és BAL-kultúra szenzitivitását, specificitását, valamint pozitív és negatív prediktív értékét a 2. táblázat mutatja. A citológiai analízis hozzáadása nem változtatott a prediktív értéken (az adatok nem láthatóak).

Diszkusszió. Tudomásunk szerint egyetlen korábbi tanulmány sem tett kísérletet arra, hogy szisztematikusan értékelje a premortem légúti váladékminták (köpet vagy BAL) tenyésztéseinek diagnosztikus értékét a Candida-fajok kimutatására, összehasonlítva azokat az arany standarddal, az élesztőgombák szöveti inváziójának szövettani kimutatásával. Eredményeink összhangban vannak Masur és munkatársai korábbi tanulmányának eredményeivel, amely kimutatta, hogy a Candida fajokra pozitív köpet- és BAL-kultúrák gyakoriak a rákos betegeknél, de specificitásuk és pozitív prediktív értékük alacsony. Vizsgálatunk eredményei azonban ellentmondani látszanak a Saito és munkatársai által végzett kis tanulmány eredményeinek, amely szerint a Candida fajokra pozitív BAL-kultúra, ha későn (⩽72 órával a halál előtt) végzik, pontosan előre jelzi a PC jelenlétét a leukémiás betegek egy kiválasztott csoportjában, halálos tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél. A mi vizsgálatunk azonban, amely 19 olyan beteget foglalt magában, akiknek hematológiai malignitásuk volt, nem ugyanazt a klinikai forgatókönyvet vizsgálta. A köpet- és BAL-kultúrák alacsony specificitása és pozitív prediktív értéke a mi betegpopulációnk esetében hasonló a más csoportok, például az intenzív osztályokon kezelt betegek esetében tapasztaltakhoz . Ezért a PC szövettani diagnózisa önmagában alkalmazva hasznos referenciakritérium lehet a tenyésztési módszerek vagy más diagnosztikai technikák jövőbeli összehasonlításaihoz. Tekintettel azonban a köpet- és BAL-kultúrák magas negatív prediktív értékére, ésszerű azt a következtetést levonni, hogy a Candida-fajok hiánya a rákos betegtől nyert légúti váladék tenyésztésében biztosítania kell a klinikust, hogy a PC lehetősége valószínűtlen. Végül tapasztalataink azt sugallják, hogy a gyakori klinikai prediktorok továbbra is érzéketlen mutatók e ritka entitás diagnosztizálására a rákos betegeknél . A mai napig kevés adat áll rendelkezésre a PC-t okozó Candida-fajokról . Megjegyzendő, hogy sorozatunkban a Candida különböző nem-albicans fajai nem tűntek valószínűbbnek a PC okozásában, mint a Candida albicans.

Vizsgálatunknak számos korlátja volt. Először is, nem vizsgáltunk más, potenciálisan fontos klinikai paramétereket, például a neutropenia jelenlétét, a szisztémás szteroidok alkalmazását és a szövettani mintázatot a rákos betegek kiválasztott, de heterogén csoportjában. Ezenkívül nem vizsgáltuk a köpet- vagy BAL-kultúra diagnosztikai hasznosságát azoknál a betegeknél, akiknek rákjuk és tüdőgyulladásuk volt, és nem haltak meg, illetve nem estek át post mortem vizsgálaton. Továbbá nem határoztuk meg, hogy a PC jelenléte a boncoláskor klinikailag jelentős, vagy csak véletlen lelet. A PC olyan boncolási leletéről, amely nem járult hozzá a halálhoz, már beszámoltak rákos betegek nagy boncolási vizsgálataiban .