< Vissza a tartalomjegyzékhez
Download Printable Chapter
What Are the Effects of Alcohol Use During Pregnancy?
Miguel del Campo, MD, PhD, Kenneth Lyons Jones, MD…, Diszmorfológiai és Teratológiai Osztály, Gyermekgyógyászati Tanszék, University of California, San Diego, USA
Az alkohol terhesség alatti lehetséges káros hatásaira a történelem során többször is utaltak. Arisztotelész a következő figyelmeztetéssel javasolta, hogy terhesség alatt nem szabad alkoholt fogyasztani: ”A bolond, részeges és nyúlagyú asszonyok leggyakrabban olyan gyermekeket szülnek, mint ők maguk, morózus és tunya”. Az 1700-as évek londoni ginjárványa eléggé nyilvánvalóvá tette az alkoholista anyáktól született gyermekek gyengeségét és abnormális viselkedését, amellett, hogy a magzati és csecsemőhalandóság növekedését is kimutatta. Azonban soha nem javasoltak konkrét diagnosztikai jellemzőket, és nem javasoltak olyan orvosi ajánlásokat sem, amelyek az alkohol magzati fejlődésre gyakorolt káros hatásainak megelőzését eredményezhetnék
A magzati alkoholszindróma
A magzati alkoholszindróma (FAS) kifejezést Jones és Smith fogalmazta meg 1973-ban. Paul Lemoine francia klinikus 1968-ban leírta a terhesség alatti alkoholterhelés által érintett gyermekek nagy csoportját. Mindkét publikáció a növekedési zavarok és diszmorfiás jellegzetességek közös mintázatát azonosította, és diagnosztikus kritériumokat javasolt. A leírt esetekben rendellenes testi és szemészeti jellemzők, valamint neurológiai, kognitív és viselkedési hiányosságok fordultak elő.
A FAS körülhatárolása óta a testi jellemzők a FAS felismerésének jellemzői. Sőt, a FAS fizikai jellemzőinek mintázatát ma már elég specifikusnak tartják ahhoz, hogy a FAS diagnózisa a prenatális alkohol-expozíció (PAE) megerősítésének hiányában is felállítható legyen. A FAS mintázatához tartozik a növekedési elmaradás (magasság és/vagy testsúly ≤10%), mikrokefália (fej (nyakszirt-frontális) kerület ≤10%), és a három arcvonás közül legalább kettő (rövid, a 10. centilis alatti szájpadhasadék, sima philtrum, valamint a felső ajak keskeny és rosszul formált vermillion-határa) (1. ábra). Ezen túlmenően a PAE-ben szenvedő betegeknél gyakrabban előforduló egyéb diszmorf jellegzetességek közé tartozik a szemhéjak ptózisa, az epicanthal-redők, az arcközép hipopláziája, a rövid antevertált orr, a hosszú philtrum, a rendellenes alakú “vasúti sín” fülek, a kéz rendellenes ráncai, különösen a hokiütő ránc (2. ábra), a korlátozott ujjnyújtás (camptodactilies), a könyök hiányos pronosupinációja és más ízületek kontraktúrái.
1. ábra. Az FASD arcai. A. Rövid szájpadhasadékok, normális philtrumoszlopok, keskeny és lineáris vermillion, középarc hipoplázia. B Látszólagos hipertelorizmus normális méretekkel a nagyon rövid szájpadhasadékok miatt. Kiemelkedő epicanthalis redők, kétoldali ptosis. C. Középarc hipoplázia és vasúti sínes fülek. D. Enyhe ptosis, rövid antevertált orr hosszú sima philtrummal, húsos ajkak. E és F. Frontális és laterális nézet a sima philtrumról és a felső ajak lineáris vermillion-határáról, amely elvesztette a jellegzetes Ámor-ív alakzatát. Középarc hipoplázia.
2. ábra. A FASD kezei. A. Hokiütő ránc, hiányzik a proximális transzverzális tenyérránc, normális thenaris ránc. B. Hokiütő ránc, hiányzik a proximális transzverzális tenyérránc, hiányzik az 5. ujj proximális interphalangeális ránca, a 4. és 5. ujj nyújtásának korlátozása, ami enyhe kamptodaktíliára utal C. Az 5. ujj klinodaktíliája D. A 4. ujj kamptodaktíliája. E. Az 5. ujj kétoldali kamptodaktíliája. és F. A 3-4. és 5. ujj kamptodaktíliája.
A FAS dysmorphiás jellegzetességeinek helyes felmérése része a gondos fizikális vizsgálatnak, amelynek célja az FAS megkülönböztetése más genetikai és teratogén betegségektől is. Mivel a diagnózis gyakran a diszmorfikus jellegzetességek értékelésétől függ, ennek a lehető legpontosabbnak kell lennie. A legnagyobb nyakszirt-frontális kerület mérése, valamint a palpebralis hasadékok méréséhez a megfelelő szögben alkalmazott vonalzó használata alapvető fontosságú. Ezenkívül a philtrum és a felső ajak pontszámának értékelését egy ajak/philtrum útmutató segítségével kell elvégezni, amely a legközelebbi etnikai csoportra jellemző, ha rendelkezésre áll (3. ábra). A legtöbb jellemző azonban kissé szubjektív, különösen a nem szakértők számára. A felismerés javítására jó módszer, ha a betegágy mellett vannak olyan képek, amelyeken egyértelműen pozitív esetek láthatók ezekre a jellegzetességekre vonatkozóan.
3. ábra. Lip philtrum útmutató a fekete dél-afrikai faj és az amerikai kaukázusiak számára. Mindkét útmutatóban a philtrumoszlopok kiemelkedése 1-5 között elvész, ami 450-es nézetben értékelhető a legjobban. Csak a 4. és 5. pontszámot használják a FAS diagnózisához, Ezek az oszlopok teljes hiányát (5) vagy nagyon halvány vagy hiányosan látható oszlopokat (4) jelentenek. A felső ajak gyöngyházfényű szegélye esetében a Cupido íj alakja vagy elveszett (5), vagy nagyon alulfejlett (4), és a gyöngyházfényű szegély lineáris lesz. A felső ajak a kaukázusiaknál sokkal vékonyabb, ezt a tényt figyelembe kell venni a fajspecifikus ajak-alfajzati útmutatók használatakor. Prof. Eugene Hoyme, University of Arizona jóvoltából)
(Hoyme D.B. et al., 2010) (Hoyme et al., 2016)
A magzati alkohol spektrum zavarok
A prenatális alkohol expozíció által érintett betegek közül sokan nem rendelkeznek a FAS összes fizikai jellemzőjével. A magzati alkohol spektrumzavarok (FASD) a PAE következtében kialakuló rendellenességek teljes spektrumának gyűjtőfogalma. A kifejezést eredetileg a Nemzeti Tudományos Akadémia Orvosi Intézete határozta meg 1996-ban, hogy magában foglalja a PAE által érintett gyermekeknél megfigyelhető összes jellemzőt; évekkel később Hoyme és munkatársai 2005-ben pontosították, majd 2016-ban ismét felülvizsgálták. Más diagnosztikai rendszerek, mint például a kanadai irányelvek és a 4 számjegyű kód, hasonló diagnosztikai kategóriákat állapítanak meg, az egyes kategóriák részleteiben némi különbséggel.
A FAS esetében a mikrokefália az agy strukturális károsodását tükrözi. Az MRI-leletek csökkent agytérfogatot és gyenge gyarapodást, rendellenes vagy hiányzó corpus callosumot és kicsi kisagyat mutatnak. Ezenkívül a funkcionális agykárosodás a jellegzetes neuroviselkedési fenotípus mellett görcsrohamok vagy kóros EEG formájában is nyilvánvalóvá válhat. A részleges FAS (pFAS) olyan eseteket azonosít, amelyekben a diszmorfikus jellemzőkkel együtt vagy növekedési zavarok, vagy mikrokefália és az agykárosodás egyéb formái vannak jelen, de nem mindkettő. A PAE következményeként súlyos rendellenességek is előfordulhatnak, különösen szív-, vese- és szemhibák. A látóideg hipopláziája és a fénytörési hibák különösen problematikusak néhány ilyen gyermek esetében, mindegyiküknél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Megerősített PAE jelenlétében az ilyen rendellenességekkel rendelkező egyének az alkohollal összefüggő születési rendellenességek (ARBD) diagnózisát kapják.
A FASD-ben szenvedő egyének nagyobb csoportja azonban kognitív és viselkedésbeli eltérésekkel rendelkezik, az FAS felismerhető jellemzői nélkül. Ezekben az esetekben a PAE megerősítése szükséges a diagnózis felállításához. Ezt a diagnosztikai kategóriát a legtöbb diagnosztikai kritériumban alkohollal összefüggő idegfejlődési zavarnak (ARND) nevezik, és némileg megfelel a DSM-5-ben szereplő új diagnosztikai kategóriának, a prenatális alkohol-expozícióval összefüggő neuroviselkedési zavarnak (ND-PAE). Az ARND vagy ND-PAE definíciói az átfogó neuropszichológiai vizsgálatokkal értékelt neuroviselkedési eltérések mintázatain alapulnak. Ezek a minták csak a betegek egy részhalmazában tartalmaznak értelmi fogyatékosságot (IQ <70). A legtöbb betegnél egyéb tanulási zavarok, károsodott vizuális térbeli képességek és/vagy gyenge végrehajtó funkciók fordulnak elő. Ezeknek a betegeknek az intelligenciája gyakran a normál tartományban van, de a specifikus tanulási hiányosságok megnehezítik számukra, hogy sikeresek legyenek az általános iskolai osztályokban, valamint hogy megértsék és megítéljék a mindennapi életben előforduló helyzeteket, vagy hogy a gyakorlatban alkalmazzák a tanult fogalmakat. Emellett a neuropszichológiai profilban szerepel a hangulat/viselkedési zavar, gyenge figyelem, dühkitörések, gyenge impulzuskontroll, amelyek viselkedésük gyenge önszabályozását tükrözik. Végül hiányosságokat mutatnak a kommunikációban, a szociális interakcióban és készségekben, valamint nehézségeket a motoros készségekben, amelyek mind a gyenge adaptív működést tükrözik. Mindezek a tanulási és viselkedési jellemzők gyakran másodlagos fogyatékosságokat eredményeznek, beleértve a családtagjaiktól és gondozóiktól való fokozott függőséget, a társadalmi elszigetelődést, a kábítószer- és alkoholfüggőséget, valamint a jogrendszerrel való konfliktusok növekedését.
Az alkohol teratogenezisének kísérleti bizonyítékai
A kutatások évtizedei megállapították, hogy az FASD-ben az agykárosodás összetett és többdimenziós. A korai állatkísérletek feltárták, hogy az arc és az agy fejlődése szorosan összefügg egymással, mivel az agy strukturális, sejtszintű és molekuláris inputot szolgáltat, amely irányítja az arc fejlődését. Az egéren végzett vizsgálatok, amelyek nem sokkal az emberi FAS azonosítása után kezdődtek, szolgáltatták az első kísérleti bizonyítékot arra, hogy mind az agyi, mind a koponya- és arcfejlődési rendellenességek a prenatális alkoholexpozíció következményei, és hogy az egéren észlelt rendellenességek hasonlóak az embernél megfigyeltekhez (4. ábra). A fejlődő agyban feltűnő változások jelennek meg a rostrális neuroektodermában, ami az ideglemez és származékainak csökkent fejlődéséhez vezet, ami a koponya- és arcfejlődési rendellenességekért felelős. Ezek a sejtek az elülső neurális gerincből (ANR) származnak az előagy rostrális határán. Az ANR mellett a neurális gerinc, az epibranchialis placodes és az otikus placodes is érintett. A medialis orrnyúlványok alulfejlettsége vezet a rövid orrhoz, a philtrum simaságához és a felső ajak alulfejlettségéhez a FAS-ban. Ezért a FAS-ban szenvedő egyéneknél az arc némileg tükrözi az agykárosodás mértékét.
4. ábra. Egy magzati alkoholszindrómás (FAS; a) gyermek, egy alkohol által érintett magzati egér (b) és egy hasonló stádiumú normális magzati egér (c) látható. Mikrokefália, kis szemnyílás, hosszú, sima philtrum látható a csecsemőnél és az exponált egérnél. A FAS jellegzetes arcvonásait az egérben az anyai alkoholkezelés csak a 7. gesztációs napon idézte elő, amikor az egér embrió olyan stádiumban van, mint az embernél a 3. héten. Módosítva Sulik és munkatársai 1981-ből. Prof. Kathie Sulik, University of North Carolina-Chapel Hill jóvoltából.
Az etanol és metabolitja, az acetaldehid közvetlen sejttoxicitása mellett az alkohol fokozza az oxidatív stresszt, és az epigenetikus imprinting, a génexpresszió változásaihoz, valamint abnormális sejtmetabolitok keletkezéséhez vezet. Az alkohol számos genetikai útvonalat, a koleszterin homeosztázist, a neurotranszmitter jelátvitelt befolyásolja, és romboló hatással van a citoszkeletonra. A károsodásért nem egyetlen vagy egyszerű mechanizmus felelős, és a PAE által okozott agykárosodás módjára vonatkozó kutatási bizonyítékok olyan lehetséges terápiás célpontokra utalnak, amelyek módosíthatják vagy visszafordíthatják az alkohol egyes káros hatásait az agysejtekben.
A PAE egy elterjedt, teljes mértékben megelőzhető állapot
A PAE a kognitív és viselkedési zavarok vezető oka világszerte, és teljes mértékben megelőzhető. Prevalencia-vizsgálatok azt mutatták, hogy a FASD minden országban, minden etnikai csoporthoz tartozó népességben és minden társadalmi-gazdasági szinten gyakori. Az Egyesült Államokban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az iskoláskorú gyermekek 2-5%-a tartozhat az FASD spektrumába. A jól vizsgált, magas kockázatú dél-afrikai populációkban például a gyermekek több mint 10%-a szenved FASD-ben. A magasabb szintű alkoholfogyasztás, valamint a mértéktelen alkoholfogyasztás jelentős kockázati tényezője annak, hogy a csecsemő súlyosan érintett lesz, de sem az állatkísérletek, sem az embereken végzett kutatások nem tudják biztosítani, hogy a terhesség alatti alkoholfogyasztásnak van egy biztonságos minimuma. Ezenkívül a súlyos agykárosodás szempontjából kritikus időszak a terhesség első trimesztere, amely gyakran megelőzi a terhesség felismerését. Ezért ma már minden jelentős tudományos társaság azt ajánlja, hogy a terhesség alatt vagy akár a terhesség tervezésekor tartózkodjunk az alkoholfogyasztástól.
A FASD korai diagnózisa kritikus jelentőségű az orvostársadalom és általában a társadalom számára. A csecsemőkori korai beavatkozás és terápiák fontos terápiás eszközök az ilyen gyermekek életének javítására. Az FAS diagnózisával kapcsolatos alapvető összetevő azonban a személyes, családi, társadalmi és orvosi stigma, amely gyakran megakadályozza a terhesség alatti alkoholtartalmú italok fogyasztásának helyes és rutinszerű felmérését, a betegek diagnosztizálását és a korai terápiákba való bekapcsolódást. Számos beavatkozás bizonyítottan működik ezeknél a gyermekeknél, és számos új megközelítéssel kapcsolatos kísérlet van folyamatban. Ezeknek a gyermekeknek a korai és helyes felmérése segíthet életük és családjuk életének javításában.
A terhesség alatti alkoholfogyasztás számai magasak, és úgy tűnik, hogy nem csökkennek. Ezért folyamatos erőfeszítéseket kell tenni a tudatosság előmozdítására és az elsődleges megelőzés stratégiáinak megvalósítására, azzal a céllal, hogy megszüntessük ezt a jelentős és költséges egészségügyi problémát.
Suggeded Reading
K. Jones, D. Smith. A magzati alkohol szindróma felismerése a korai csecsemőkorban Lancet. 1973 302(7836):999-1001.
M. Del Campo, K. L. Jones. A magzati alkohol spektrumzavarok fizikai jellemzőinek áttekintése. Eur J Med Genet. 2017 60(1):55-64.
F. Calhoun, K. Warren. Magzati alkoholszindróma: Történelmi perspektívák. Neurosci. Biobehav. Rev. 2007 31:168-171.
A.E. Chudley, J. Conry, J.L. Cook, C. Loock, T. Rosales, N. LeBlancFetal alcohol spectrum disorder: Kanadai diagnosztikai irányelvek. CMAJ Can. Med. Assoc. J/J de l’Association Medicale Can. 2005 172(5):S1-S21.
H.E. Hoyme, W.O. Kalberg, A.J. Elliott, et al. Updated Clinical Guidelines for Diagnosing Fetal Alcohol Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016 138(2): e20154256.
H.E. Hoyme, P.A. May, W.O. Kalberg, P. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria. Pediatrics 2005 115(1):39-47.
R.J. Lipinski, P. Hammond, S.K. O’Leary-Moore, J.J. Ament, S.J. Pecevich, Y. Jiang, K.K. Sulik. Az etanol által kiváltott arc-agy diszmorfológiai mintázatok korrelatívak és expozíciós stádiumfüggőekPLoS One. 2012 7(8): e4306.
K.K. Sulik, M.C. Johnston. Az akut etanol-expozíciót követő fejlődési elváltozások sorrendje egerekben: a magzati alkoholszindróma koponya-arc jellemzői. Am. J. Anat. 1983 166(3):257-269.
S.N. Mattson, T.L. Jernigan, E.P. Riley. MRI és a prenatális alkohol expozíció: a képek betekintést nyújtanak a FAS-ba. Alcohol Health Res. 1994 World, 18(1):49-52.
P.A. May, A. Baete, J. Russo, A.J. Elliott, J. Blankenship, W.O. Kalberg, H.E. Hoyme. A magzati alkohol spektrumzavarok prevalenciája és jellemzői. Pediatrics. 2014 134(5):855-866.
P.A. May, M.M. de Vries, A.-S. Marais, et al. The continuum of fetal alcohol spectrum disorders in four rural communities in South Africa: prevalence and characteristics. Drog-alkoholfüggőség. 2015 159:207-218.