Vissa författare har jämfört RIFLE med AKIN hos patienter som genomgått hjärtkirurgi8 eller lagts in på intensivvårdsavdelningen.9 I allmänhet är mortaliteten jämförbar med båda metoderna och tenderar att öka med svårighetsgraden av ARF – vilket bekräftar att akut njurskada är korrelerad med patientens mortalitet.

Patogenes

Studien av de mekanismer som är inblandade i utvecklingen av ARF vid sepsis begränsas av de få histologiska studierna på människor, på grund av den risk som är förknippad med processen och dess ofta irreversibla karaktär, och av omöjligheten att mäta värden på det njurmikrocirkulatoriska flödet.

Renalt blodflöde vid sepsis

Den klassiska ståndpunkten hos septiska patienter är att den huvudsakliga mekanism som ligger till grund för ARF är ischemi eller hypoperfusion – vilket tyder på att minskningen av det renala blodflödet (RBF) och renal vasokonstriktion är de karakteristiska händelserna vid sepsis. Dessutom har de viktigaste åtgärderna för att hantera ARF vid sepsis varit volymsubstitution hos redan återupplivade patienter10 och användning av njurvasodilatatorer som dopamin och fenoldapam – även om det finns få bevis för att de är användbara11 .

I själva verket tyder de fysiopatologiska processer som är inneboende i sepsis, såsom absolut och relativ hypovolemi på grund av vasoplegi (patologisk vasodilatation) och kapillärläckage, myokardisk dysfunktion och försämrad syresättning, bland annat, på att minskad syretransport kan vara en relevant mekanism vid ARF – främst i tidiga stadier eller vid sepsis som åtföljs av kardiogen chock. De flesta studier som tyder på en ischemisk etiologi för ARF vid sepsis härrör dock från djurmodeller av ischemi och reperfusion.12,13 Dessa modeller överensstämmer inte med den klassiska fysiopatologin vid återupplivad sepsis, som kännetecknas av hög hjärtminutvolym (CO) och lågt perifert motstånd.

Studien av RBF vid sepsis hos människor är komplicerad, på grund av svårigheten att mäta den på kontinuerlig basis. Studier på septiska djur har gett motsägelsefulla resultat när det gäller RBF. Vissa studier tyder på att RBF minskar under de tidiga faserna av sepsis, eller efter en bolusdos av endotoxin.14,15 Dessa modeller av endotoxemi framkallar ett initialt proinflammatoriskt tillstånd som inte återfinns i äkta sepsis, där ökningen av inflammatoriska mediatorer är gradvis snarare än explosiv som i de nämnda modellerna.16 Andra nyare studier understryker det faktum att RBF under normala förhållanden är flera gånger större än vad som krävs för de faktiska njurmetaboliska behoven – eftersom RBF är avsedd mer för glomerulär filtration än för renal syretransport. Dessa studier visar att vid återupplivad sepsis, dvs. där normal eller hög hjärtminutvolym och systemisk vasodilatation är karakteristiska, är RBF normal eller till och med förhöjd.17,18 I en studie med en grismodell av hyperdynamisk sepsis fann man att RBF generellt sett var förhöjd och särskilt förhöjd i riktning mot njurmärgen.19 En annan studie på 8 septiska patienter där RBF uppskattades invasivt genom termodilution visade att ARF utvecklades i avsaknad av förändringar i RBF.20 I en systematisk genomgång av 160 experimentella studier av sepsis och ARF konstaterades att den viktigaste faktorn för normal RBF vid sepsis var hjärtminutvolymen (CO). En hög eller normal CO är förknippad med bevarad RBF, medan en låg CO – dvs. icke återupplivad sepsis eller sepsis i samband med kardiogen chock – är förknippad med låg RBF.18

Tyvärr kan hypoperfusion av njurarna spela en roll vid tillstånd med lågt flöde, t.ex. vid icke återupplivad sepsis, men nyligen genomförda studier visar att när det hyperdynamiska tillstånd som är karakteristiskt för sepsis väl har etablerats, är hypoperfusion eller njurischemi inte relevanta mekanismer.17

Njurhistologi vid sepsis

De njurhistologiska förändringar som observeras vid sepsis är få och ospecifika.15 I en systematisk genomgång fann man att endast 22 % av 184 patienter uppvisade tecken på akut tubulär nekros (ATN) och drog slutsatsen att de befintliga experimentella och humankliniska bevisen inte stöder idén om ATN som den manifestation eller mekanism som är karakteristisk för septisk ARF.21 Histologin vid septisk ARF är heterogen – relevanta fynd är leukocytinfiltration (främst mononukleära celler), en viss grad av vakuolisering av tubulära celler, förlust av borstgränsen och apoptos.22,23 Andra beskrivna förändringar är dysfunktion av de intercellulära täta korsningarna, vilket gynnar återflöde av tubulär vätska genom epitelet,24 och dysfunktion av basalmembranen med åtföljande avskiljning av celler i tubulärt lumen. Detta är i sin tur förknippat med förekomsten av tubulära celler eller cylindrar i urinsedimentet. Dessa cellcylindrar orsakar mikroobstruktion av det tubulära urinflödet (UF), med upphörande av GF i den drabbade nefronenheten. Avsaknaden av nekros hos 70 % av patienterna är förenlig med de befintliga bevisen för att andra mekanismer än ischemi bidrar till utvecklingen av ARF under sepsis.8,10

Apoptos, eller programmerad celldöd, som till skillnad från nekros inte inducerar någon lokal inflammation,25 har beskrivits som ett av de fysiopatologiska fenomen som förekommer under ARF vid sepsis.21,22,26 Apoptos observeras i 2-3 % av de tubulära cellerna under sepsis och är vanligare i de distala tubulerna.22 Tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α) spelar en viktig roll i induktionen av renal tubulär apoptos; relevansen av apoptos som en mekanism för ARF in vivo förblir dock föremål för studier.

Glomerulär filtration vid sepsis

Då hjärtminutvolymen i de flesta fall av sepsis antingen är normal eller förhöjd, ses RBF som normal. En nyligen genomförd studie på septiska får har visat att RBF faktiskt är förhöjd i samband med hyperdynamisk CO, även om det renala kärlmotståndet (RVR) minskar, med en sekundär minskning av den glomerulära filtrationshastigheten och en därmed sammanhängande ökning av plasmakreatininkoncentrationen.27 Sänkningen av RVR kan förklaras av en ökad frisättning av kväveoxid (NO). Den proinflammatoriska kaskaden inducerar uttryck av inducerbart kväveoxidsyntetas (iNOS) i njurmedulla28 , i glomerulära mesangialceller och i endotelceller i njurblodkärlen28 – vilket resulterar i intensiv och långvarig NO-frisättning. Å andra sidan gynnar den acidos som är inneboende i septisk chock och minskningen av ATP-nivåerna i de glatta kärlmuskelcellerna en cellulär hyperpolarisering till följd av kaliumfrisättning från cellen genom ATP-beroende kaliumkanaler i membranen – vilket i sin tur bidrar till njurarnas vasodilatation genom resistens mot katekolaminer och angiotensin II. På samma sätt var återhämtningen av njurfunktionen förknippad med en återhämtning av RVR förknippad med en minskning av RBF. Denna studie tyder på att förlusten av GF tryckreglering deltar som en mekanism för ARF vid sepsis, även i närvaro av ökad RBF.

Glomerulärt filtreringstryck beror på diametern hos de afferenta och efferenta arteriolerna. Förträngning av den afferenta arteriole och/eller vasodilatation av den efferenta arteriole kan ge upphov till minskningar av GF och UF. Afferent vasodilatation är en mekanism för ARF vid sepsis, även om den efferenta arteriole spelar en ännu större roll (hyperemisk ARF) och ger upphov till en minskning av GF och UF. Bristen på direkta mätningar av RBF vid sepsis hos människa begränsar dock möjligheterna att dra slutsatser.

Intrarenal hemodynamik under sepsis

Trots bevarad RBF vid återupplivad sepsis kan den intrarenala fördelningen av blodflödet vara förändrad, med en dominans av kortikalt flöde över medullärt blodflöde – en situation som kallas ”corticomedullär omfördelning” och som är ansvarig för medullär hypoxi.29 I en nyligen genomförd djurstudie fastställdes differentierade mätningar av kritiskt och medullärt blodflöde med hjälp av intrarenal laserdopplerflödesmätning under sepsis. Båda flödena förblev stabila, och användningen av noradrenalin – en adrenerg vasokonstriktor – ökade signifikant flödet i båda regionerna. Detta tyder på att kompensationsmekanismerna är aktiva under hyperdynamisk sepsis.30 Det finns troligen modifieringar i det intrarenala blodflödet under sepsis, men bevisen tyder på att kompensationsmekanismerna är aktiva och att sådana modifieringar inte utgör en dominerande mekanism.

Inflammation och oxidativ stress

Andra mekanismer, förutom de hemodynamiska mekanismerna, deltar också i uppkomsten av ARF vid sepsis. Det inflammatoriska svaret som är inneboende i sepsis har undersökts som en direkt mekanism för ARF. Olika mediatorer som är inblandade i sepsis, tillsammans med det neuroendokrina svaret, deltar i patogenesen för septisk ARF.31,32 Njurarna är särskilt känsliga för mediatorinducerad skada. Både mesangialcellerna och de tubulära cellerna kan uttrycka proinflammatoriska cytokiner som interleukin (IL)-1, IL-6 och TNF-α.33 Både IL-1 och TNF-α har visat sig fungera som inducerare av ARF vid sepsis.34 Möss med TNF-α-receptorbrist är resistenta mot utveckling av endotoxinmedierad ARF och uppvisar mindre tubulär apoptos och mindre infiltration av mononukleära celler.35 Användning av anti-TNF-α-antikroppar under sepsis har dock inte kunnat förbättra överlevnaden eller förhindra utvecklingen av ARF.36

De mekanismer som föreslagits för att förklara hur IL-1 och TNF-α ger upphov till ARF under sepsis omfattar induktion av ökad cytokinfrisättning, vilket förstärker den inflammatoriska kaskaden; gynnande av vävnadsfaktorexpression, vilket främjar lokal trombos37; induktion av apoptos av tubulära celler38; och i huvudsak förhöjning av regional oxidativ stress genom ökad produktion av reaktiva syrearter (ROS).

Oxidativ stress vid sepsis är relaterad till en ökad produktion av ROS och till den samtidiga minskningen av antioxidantnivåerna genom antingen konsumtion eller minskat intag39.-41 Den proinflammatoriska kaskaden inducerar uttrycket av iNOS i njurmärgen28 , i de glomerulära mesangialcellerna och i njurkärlens endotelceller28 – med den därav följande ökningen av NO-nivåerna under sepsis. NO har både positiva och negativa effekter under sepsis. Basnivåerna av NO är nödvändiga för att upprätthålla RBF och intrarenalt flöde under sepsis, särskilt på afferent arteriolär nivå,28 och för att gynna cellulär mitokondriell biogenes (re-syntes).42,43 NO är dock också en fri radikal, och när det produceras i överskott kan det hämma den oxidativa fosforyleringskedjan och minska syreförbrukningen.44 NO kan dessutom interagera med andra ROS för att bilda mer giftiga reaktiva arter som peroxynitrit,45-47 som kan orsaka skador på DNA, proteiner och membran – vilket resulterar i en ökning av mitokondriernas permeabilitet.48,49 Ökad mitokondriell permeabilitet är förknippad med en minskning av den elektrokemiska gradienten och ATP-syntesen, samt med aktivering av apoptosvägar.50 Intensiteten av oxidativ skada är korrelerad med intensiteten av mitokondriell skada och med överlevnad.48,51 Ett antal studier, inklusive en av vår egen grupp, har visat att det inte bara finns en ökning av ROS under sepsis utan också en minskning av antioxidantnivåerna, relaterad till intensiteten av den septiska processen.52-55

Koagulation och mikrocirkulation

Sepsis kännetecknas av ett protrombotiskt och antifibrinolytiskt tillstånd,56 och den associerade mikrocirkulatoriska dysfunktionen har beskrivits som en relevant mekanism i utvecklingen av multiorgansvikt vid sepsis, med ett samband med mortaliteten.57 Endotel dysfunktion induceras av den inflammatoriska kaskaden och kännetecknas av en ökning av uttrycket av vävnadsfaktor – som i sin tur aktiverar koagulationskaskaden. På renal nivå har fibrinavlagringar beskrivits i de glomerulära kapillärerna under sepsis, även om en nyligen genomförd studie har visat att renal arteriell/arteriolär trombos inte är vanligt förekommande vid sepsis och att den inte är förknippad med förekomsten av disseminerad intravaskulär koagulation.22

Mitokondriell dysfunktion

Mitokondriell dysfunktion beskrivs som cellens oförmåga att upprätthålla sina metaboliska funktioner trots adekvat syretransport, på grund av omöjligheten att använda det tillgängliga syret för ATP-syntes.58 Kortfattat måste mitokondrierna koppla transporten av energirika substrat till genereringen av en elektrokemisk gradient i transmembranen som möjliggör syntes av ATP. För att denna process ska vara effektiv måste de oxidativa fosforyleringskomplexen (komplex I-IV plus ATP-syntas) fungera tillfredsställande,59,60 mitokondriemembranets strukturella integritet (i grunden det inre membranet),61,62 en tillräcklig substrattillgång,63,64 och ett tillräckligt antal mitokondrier.65,66 Få studier har utvärderat cellfunktionen i septisk ARF. Baserat på kontinuerlig perfusion av lipopolysackarid (LPS) observerade en studie inga förändringar i njurarnas mitokondriefunktion,67 även om en nyare studie på grisar med sepsis av intraabdominellt ursprung rapporterade en förändring i njurarnas mitokondriefunktion, i samband med en ökning av nivåerna av markörer för oxidativ stress68 .

Distansskador orsakade av mekanisk ventilation

Användningen av små tidalvolymer (TV) (6 ml/kg idealvikt) vid mekanisk ventilation (MV) under akut respiratoriskt nödsyndrom (ARDS) minskar mortaliteten bland dessa patienter.69 En av de mekanismer som föreslagits för att förklara mortaliteten i samband med ARDS och MV är frisättningen av systemiska mediatorer som genereras på lungnivå i situationer med hög TV. En intressant studie visade att djur som ventileras med höga TV-värden uppvisar större tubulär apoptos och tillhörande njurdysfunktion. Faktum är att vid odling av njurceller in vitro med plasma från djur som utsatts för hög TV visade cellerna likaså en högre apoptosfrekvens.70

Biomarkörer vid sepsis och ARF

Användningen av kreatinin och UF för att diagnostisera och prognostisera ARF vid sepsis (RIFLE- och AKIN-kriterierna) medför flera begränsningar. Ökningen av plasmakreatinin är ett sent fenomen, och för att en sådan förhöjning ska inträffa måste den vara förknippad med en betydande minskning av GF-kapaciteten. RIFLE-klassificeringen definierar inte tydligt utgångsvärdet för patientens njurfunktion, till skillnad från AKIN-klassificeringen, som kräver två kreatininmätningar med 48 timmars mellanrum. Å andra sidan är UF som ett diagnostiskt kriterium för ARF betingat av patientens volemia och användning av diuretika. De flesta studier som ingick i RIFLE- och AKIN-analyserna är retrospektiva och mätte inte UF var 6:e eller 12:e timme. Följaktligen använde endast 12 % av studierna båda kriterierna (ökning av kreatinin och UF) för att diagnostisera ARF. De studier som använde båda kriterierna rapporterade lägre dödlighet än de som endast använde kreatinin som diagnostiskt kriterium, vilket tyder på att minskningen av UF är mer godartad och/eller reversibel än ökningen av kreatinin.

Behovet av att fastställa markörer som gör det möjligt att ställa en tidigare och känsligare diagnos av ARF än en förhöjd kreatininhalt eller en minskad UF har lett till att man har sökt efter biomarkörer av renalt ursprung som avspeglar cellskador i tidiga skeden av sjukdomen.

Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) är ett 24 kDa-protein som normalt uttrycks i låga koncentrationer i olika mänskliga vävnader (njurar, lungor, mage och tjocktarm) och finns i neutrofilernas sekundära granuler. NGAL frisätts när dessa celler aktiveras, särskilt som svar på bakterieinfektioner. Transkription och frisättning av NGAL induceras intensivt i närvaro av epitelskador.

I ARF frisätts NGAL snabbt från de proximala njurtubuli efter ischemisk71 eller toxisk skada,72 och dess nivåer kan mätas i plasma och urin. I en nyligen genomförd genomgång73 som omfattade över 4 000 patienter med risk för ARF på grund av sepsis, hjärtkirurgi, exponering för kontrastmedel eller transplantation, konstaterades att NGAL var signifikant förhöjt hos de individer som utvecklar ARF, och att denna förhöjning föregår den kliniska diagnosen av ARF avsevärt. Förhöjda nivåer av NGAL i plasma och urin har också beskrivits hos septiska patienter.74 Plasma- och urinkoncentrationerna av NGAL korrelerar med graden av njurdysfunktion som fastställts med hjälp av RIFLE eller AKIN.75,76 En nyligen genomförd studie tyder dock på att förhöjda NGAL-nivåer i urinen är en bättre prediktor för ARF vid sepsis än förhöjda NGAL-nivåer i plasma, som är mindre specifika – möjligen på grund av aktiveringen av cirkulerande neutrofiler.74

Interleukin-18 är en proinflammatorisk cytokin som transkriberas och frisätts i de proximala njurtubuli och som lätt kan påvisas i urin efter ischemisk skada.77 Den verkar inte öka under förhållanden med infektion, prerenal ARF eller kronisk njursvikt. Denna markör beskrevs ursprungligen hos hjärtkirurgiska patienter där man såg att IL-18 ökade tidigt före den kliniska diagnosen ARF, med en area under kurvan (AUC-ROC) på 0,75.78 IL-18 har också beskrivits som en bra prediktor för ARF hos kritiska patienter i allmänhet och hos septiska patienter.79

KIM-1 (kidney injury molecule-1) är ett transmembran glykoprotein som visar en markant ökning av uttrycket på den del av cellen i de proximala njurtubuli som svar på ischemiska eller toxiska stimuli. Dess koncentrationer kan påvisas i urinen och ökar hos patienter med ARF. Denna markör kan vara användbar för att förutsäga behovet av dialys eller dödlighet på sjukhus hos patienter med ARF av olika ursprung och svårighetsgrad.80

Behandling

Begränsningarna när det gäller att fastställa en fysiopatologisk modell för ARF har fördröjt utvecklingen av framgångsrika läkemedelsbehandlingar, och för närvarande fokuserar en stor del av behandlingen av ARF vid sepsis på att stödja njurfunktionen. Behandlingen av ARF hos septiska patienter är komplicerad på grund av den befintliga hemodynamiska instabiliteten och den associerade multiorgandysfunktionen. Som ett resultat av detta har många tekniker, både kontinuerlig och intermittent njurersättningsterapi (RRT), utvecklats under de senaste åren – även om bristen på bevis till förmån för en teknik framför de andra till stor del har uteslutit deras kliniska tillämpbarhet.81-85

De olika tekniker som utvecklats är i grunden baserade på två principer: diffusion och konvektion, eller en kombination av båda. Medan diffusionstekniker (hemodialys) företrädesvis används som icke-antiinflammatorisk ersättningsbehandling och hos hemodynamiskt stabila patienter, möjliggör konvektionsteknikerna (hemofiltrering) större hemodynamisk stabilitet och uppnående av negativa vattenbalanser, med mindre systemisk repercussion.86-88 En mer förlängd hemodialys möjliggör dock ersättning av njurfunktionen och uppnående av negativa balanser även hos instabila patienter. Å andra sidan möjliggör hemofiltreringstekniker inte bara njurstöd utan även möjligheten att modulera det inflammatoriska svaret genom att avlägsna inflammatoriska föreningar (cytokiner) med högre molekylvikt.89,90 Hemofiltrering med högre ultrafiltratdoser, kallad högvolymhemofiltrering (ultrafiltreringshastighet >35 ml/kg/h), är främst förknippad med ett minskat behov av vasopressorer91-93 , även om vissa studier även har kopplat den till förbättringar av mikrocirkulationen94 och överlevnaden92.

Men även om vissa studier tyder på fördelar med kontinuerlig hemofiltrering hos hemodynamiskt instabila patienter utöver de fördelar som erbjuds av intermittenta hemodialystekniker,95 finns det fortfarande inte tillräckliga bevis för att kontinuerlig RRT är överlägsen intermittent hemodialys (IHD) när det gäller dödlighet eller återhämtning av njurfunktionen.96,97 Användning av peritonealdialys är relaterad till ökad mortalitet och rekommenderas därför inte vid akut njursvikt i samband med sepsis.98

Slutsatser

Akut njursvikt i samband med sepsis är vanligt förekommande och innebär ökad komplexitet i hanteringen och ökad mortalitet. En rad fortfarande dåligt förstådda patogena mekanismer är inblandade – ett faktum som har begränsat strategierna för att hantera sjukdomen. För närvarande gör njurstödstekniker det möjligt att ersätta njurfunktionen på ett effektivt sätt, och det finns bevis för att de kan modulera det inflammatoriska svaret.

Finansiellt stöd

Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).

Intressekonflikter

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.