< Tillbaka till innehållsförteckningen
Ladda ner utskrivbart kapitel
Vad är effekterna av alkoholanvändning under graviditeten?
Miguel del Campo, MD, PhD, Kenneth Lyons Jones, MD., Division of Dysmorphology and Teratology, Department of Pediatrics, University of California, San Diego, USA
De potentiella skadliga effekterna av alkohol under graviditet har omnämnts vid flera tillfällen genom historien. Aristoteles föreslog att alkohol inte skulle användas under graviditeten med följande förmaning: ”Dåraktiga, berusade och harehjärniga kvinnor föder oftast barn som liknar dem själva, morösa och slöa”. Gin-epidemin i London på 1700-talet gjorde svagheten och det onormala beteendet hos barn som föddes av alkoholiserade mödrar helt uppenbart, förutom att den visade på en ökning av foster- och spädbarnsdödligheten. Inga specifika diagnostiska egenskaper föreslogs dock någonsin, och inga medicinska rekommendationer föreslogs heller som skulle kunna leda till förebyggande av alkoholens skadliga effekter på fosterutvecklingen
Det fetala alkoholsyndromet
Uttrycket fetalt alkoholsyndrom (FAS) fastställdes av Jones och Smith 1973. Den franske klinikern Paul Lemoine hade 1968 beskrivit en stor grupp barn som påverkats av alkoholexponering under graviditeten. Båda publikationerna identifierade ett gemensamt mönster av tillväxtbrister och dysmorfiska drag och föreslog diagnostiska kriterier. I de rapporterade fallen fanns onormala fysiska och okulära drag samt neurologiska, kognitiva och beteendemässiga brister.
Sedan beskrivningen har fysiska drag varit utmärkande för identifiering av FAS. Dessutom anses mönstret av fysiska kännetecken för FAS i dag vara tillräckligt specifikt för att en FAS-diagnos ska kunna fastställas även i avsaknad av bekräftelse på prenatal alkoholexponering (PAE). Mönstret för FAS innefattar tillväxtbrister (längd och/eller vikt ≤10 %), mikrocefali (huvudets (occipito-frontala) omkrets ≤10 %) och minst två av tre ansiktsdrag (korta palpebralsprickor under den 10:e centilen, ett slätt philtrum och en smal och dåligt formad vermillionkant på överläppen) (figur 1). Andra dysmorfiska drag som är kända för att förekomma oftare hos patienter med PAE är bl.a. ptos i ögonlocken, epikantalsvep, hypoplasi i mitten av ansiktet, kort anteverterad näsa, långt philtrum, onormalt formade ”järnvägsspår”-öron, onormala handveck, särskilt hockeyklubbsveck (figur 2), begränsad fingerutsträckning (camptodactilies), ofullständig pronosupination av armbågarna och kontrakturer i andra leder.
Figur 1. FASD:s ansikten. A. Korta palpebralsprickor, normala filtrumpelare, smal och linjär vermillion, hypoplasi i mitten av ansiktet. B Uppenbar hypertelorism med normala mått på grund av de mycket korta palpebralsprickorna. Framträdande epikantalfalsar, bilateral ptos. C. Hypoplasi i mitten av ansiktet och öron som är spårbundna. D. Mild ptos, kort anteverted näsa med lång slät filtrum, köttiga läppar. E och F. Frontal- och sidobild av det släta filtrummet och överläppens linjära vermillionkant som har förlorat sin karakteristiska form av Amors båge. Midface hypoplasia.
Figur 2. Händerna vid FASD. A. Hockeyklubbsveck, avsaknad av proximal tvärgående palmarvecka, normal thenarvecka. B. Hockeyklubbsveck, avsaknad av proximal tvärgående palmarvecka, avsaknad av proximal interfalangealvecka på 5:e fingret, begränsning i sträcka av 4:e och 5:e fingret vilket tyder på lindrig kamptodaktyli. C. Klinodaktyli av 5:e fingret. D. Kamptodaktyli av 4:e fingret. E. Bilateral kamptodaktyli i 5:e fingret. och F. Kamptodaktyli i 3-4 och 5:e fingrarna.
En korrekt bedömning av de dysmorfiska dragen vid FAS är en del av en noggrann fysisk undersökning som också syftar till att skilja FAS från andra genetiska och teratogena tillstånd. Eftersom diagnosen ofta beror på bedömningen av de dysmorfiska dragen bör denna vara så korrekt som möjligt. Det är viktigt att mäta den största occipito-frontala omkretsen och att använda linjalen i rätt vinkel för att mäta palpebralsprickorna. Dessutom bör bedömningen av filtrum och överläppens poäng göras med hjälp av en läpp-/filtrumguide som är specifik för den närmaste etniska gruppen om sådan finns tillgänglig (figur 3). Men de flesta egenskaper är något subjektiva, särskilt för icke-experter. En bra metod för att förbättra igenkänningen är att ha bilder vid sängen med tydliga positiva fall för dessa drag.
Figur 3. Läppfiltrumguide för svarta sydafrikaner av sydafrikansk ras och amerikanska kaukasier. I båda guiderna är filtrumpelarnas framträdande pelare förlorade från 1-5, vilket bäst kan uppskattas på en 450-vy. Endast poängen 4 och 5 används för diagnosen FAS, Dessa motsvarar en fullständig avsaknad av pelarna (5) eller mycket svaga eller ofullständigt synliga pelare (4). När det gäller överläppens vermillionkant är Amors båge antingen försvunnen (5) eller mycket underutvecklad (4), och vermillionkanten blir linjär. Överläppen är mycket tunnare hos kaukasier, ett faktum som bör beaktas vid användning av rasspecifika läppfiltrumguider. Med tillstånd av Prof. Eugene Hoyme, University of Arizona)
(Hoyme D.B. et al., 2010) (Hoyme et al., 2016)
Fetala alkoholspektrumstörningar
Många patienter som drabbats av prenatal alkoholexponering har inte alla fysiska kännetecken för FAS. Fetala alkoholspektrumstörningar (FASD) är en paraplyterm för hela spektrumet av defekter till följd av PAE. Termen fastställdes ursprungligen av Institute of Medicine of the National Academy of Science 1996 för att inkludera alla kännetecken som ses hos barn som drabbats av PAE. Flera år senare förtydligades den av Hoyme et al. 2005 och reviderades på nytt 2016. Andra diagnossystem, t.ex. de kanadensiska riktlinjerna och den fyrsiffriga koden, fastställer liknande diagnostiska kategorier med vissa skillnader i detaljerna för varje kategori.
I FAS återspeglar mikrocefali strukturella skador på hjärnan. MRI-fynd visar minskad hjärnvolym och dålig gyration, onormal eller frånvarande corpus callosum och litet cerebellum. Dessutom kan funktionella hjärnskador visa sig i form av anfall eller onormalt EEG utöver förekomsten av en karakteristisk neurobeteendemässig fenotyp. Partiell FAS (pFAS) identifierar fall där antingen tillväxtbrister eller mikrocefali och andra former av hjärnskador förekommer, men inte båda, tillsammans med de dysmorfiska dragen. Större missbildningar kan också förekomma som en följd av PAE, särskilt hjärt-, njur- och ögonfel. Hypoplasi av synnerven och refraktionsfel är särskilt problematiska för vissa av dessa barn, som alla bör genomgå oftalmologiska utvärderingar. I närvaro av bekräftad PAE kommer individer med dessa defekter att få diagnosen alkoholrelaterade fosterskador (ARBD).
Den större gruppen individer med FASD har dock kognitiva och beteendemässiga skillnader utan igenkännbara drag av FAS. I sådana fall krävs en bekräftelse av PAE för att diagnosen ska kunna ställas. Denna diagnostiska kategori kallas alkoholrelaterade neuroutvecklingsstörningar (ARND) i de flesta diagnostiska kriterier och motsvarar i viss mån en ny diagnostisk kategori som ingår i DSM-5 och som kallas neurobeteendestörning i samband med prenatal alkoholexponering (ND-PAE). Definitionerna av ARND eller ND-PAE bygger på mönster av neurobeteendemässiga skillnader som bedöms genom omfattande neuropsykologiska tester. Dessa mönster omfattar intellektuell funktionsnedsättning (IQ <70) endast i en delmängd av patienterna. De flesta patienter har andra inlärningssvårigheter, nedsatt visuell rumslig förmåga och/eller dåliga exekutiva funktioner. Dessa patienter har ofta en intelligens som ligger inom det normala intervallet, men specifika inlärningsbrister gör det svårt för dem att lyckas i vanliga klasser i skolan, liksom att förstå och bedöma situationer i det dagliga livet eller att omsätta begrepp som de fått lära sig i praktiken. Dessutom omfattar den neuropsykologiska profilen en humör-/beteendestörning med dålig uppmärksamhet, vredesutbrott, dålig impulskontroll som återspeglar dålig självreglering av deras beteende. Slutligen uppvisar de brister i kommunikation, social interaktion och sociala färdigheter samt svårigheter med motoriska färdigheter, som alla återspeglar bristande anpassningsförmåga. Alla dessa inlärnings- och beteendeegenskaper leder ofta till sekundära funktionshinder, bland annat ökat beroende av familjemedlemmar och vårdare, social isolering, drog- och alkoholberoende och ökade konflikter med rättsväsendet.
Experimentella bevis för alkoholteratogenes
Dekennier av forskning har fastställt att hjärnskador vid FASD är komplexa och mångdimensionella. Tidiga djurstudier visade att utvecklingen av ansiktet och hjärnan är intimt sammankopplade, eftersom hjärnan ger strukturell, cellulär och molekylär input som styr utvecklingen av ansiktet. Studier på mus som inleddes strax efter det att FAS identifierades hos människor gav de första experimentella bevisen för att både hjärnan och kraniofaciala avvikelser är resultatet av prenatal alkoholexponering och att defekterna hos musen liknar dem som ses hos människor (figur 4). Påfallande förändringar uppträder i hjärnans utveckling i den rostrala neuroektodermen, vilket leder till minskad utveckling av neuralplattan och dess derivat, vilket förklarar de kraniofaciala missbildningarna. Dessa celler har sitt ursprung i den främre neurala åsen (ANR) vid den rostrala gränsen för främre hjärnan. Förutom ANR påverkas även neuralkammen, epibranchialplacodes och otiska placodes. En underutveckling av de mediala nasala processerna leder till den korta näsan, slätfiltrets släthet och underutvecklingen av överläppen hos FAS. Därför återspeglar ansiktet hos personer med FAS i viss mån graden av hjärnskada.
Figur 4. Ett barn med fetalt alkoholsyndrom (FAS; a), en alkoholpåverkad fostermus (b) och en normal fostermus med jämförbart stadium (c) visas. Mikrocefali, små ögonöppningar och ett långt slätt philtrum ses hos barnet och den utsatta musen. De karakteristiska ansiktsdragen för FAS framkallades hos musen av alkoholbehandling hos modern först på gestationsdag 7, när musembryot befinner sig i ett stadium som motsvarar människans i den tredje veckan. Modifierat från Sulik et al. 1981. Med tillstånd av professor Kathie Sulik, University of North Carolina-Chapel Hill.
Bortsett från den direkta celltoxiciteten hos etanol och dess metabolit acetaldehyd ökar alkoholen den oxidativa stressen och leder till förändringar i den epigenetiska präglingen, genuttrycket och generering av onormala cellmetaboliter. Alkohol påverkar flera genetiska vägar, kolesterolhomeostas, neurotransmittorsignalering och har destruktiva effekter på cytoskelettet. Ingen enskild eller enkel mekanism är ansvarig för skadorna, och forskningsbevis för hur PAE orsakar hjärnskador tyder på potentiella terapeutiska mål för att modifiera eller vända några av alkoholens skadliga effekter på hjärncellerna.
FASD är ett utbrett, fullt förebyggbart tillstånd
FASD är den främsta orsaken till kognitiva och beteendemässiga brister i världen och är fullt förebyggbart. Prevalensstudier har visat att FASD är vanligt förekommande i alla länder, hos befolkningar i alla etniska grupper och på alla socioekonomiska nivåer. Studier i USA har visat att så många som 2-5 % av barnen i skolåldern kan omfattas av FASD-spektrumet. I välstuderade högriskpopulationer i Sydafrika till exempel har mer än 10 % av barnen FASD. Högre nivåer av alkoholintag och binge drinking är stora riskfaktorer för att spädbarnet ska drabbas allvarligt, men varken forskning på djur eller människor kan garantera att det finns en säker miniminivå för alkohol under graviditeten. Dessutom är en kritisk period för allvarliga hjärnskador den första trimestern av graviditeten, vilket ofta föregår graviditetserkännandet. Därför rekommenderar nu alla större vetenskapliga sällskap att man avstår från att konsumera alkohol under graviditeten eller ens när man planerar en graviditet.
En tidig diagnos av FASD är av avgörande betydelse för det medicinska samfundet och samhället i allmänhet. Tidiga insatser och terapier för spädbarn är viktiga terapeutiska verktyg för att förbättra livet för dessa barn. En grundläggande komponent i samband med diagnosen FAS är dock personlig, familjär, social och medicinsk stigmatisering, vilket ofta förhindrar korrekt och rutinmässig bedömning av drickande av alkoholhaltiga drycker under graviditeten, diagnostisering av patienter och inskrivning i tidiga terapier. Flera åtgärder har visat sig fungera för dessa barn, och många försök med nya metoder pågår. En tidig och korrekt bedömning av dessa barn kan bidra till att förbättra deras och deras familjers liv.
Siffrorna för alkoholkonsumtion under graviditeten är höga och verkar inte minska. Därför bör kontinuerliga insatser göras för att främja medvetenhet och genomföra strategier för primärprevention, med målet att eliminera detta betydande och kostsamma hälsoproblem.
Föreslagen läsning
K. Jones, D. Smith. Erkännande av fetalt alkoholsyndrom i tidig spädbarnstid Lancet. 1973 302(7836):999-1001.
M. Del Campo, K. L. Jones. En genomgång av de fysiska egenskaperna hos fetala alkoholspektrumstörningar. Eur J Med Genet. 2017 60(1):55-64.
F. Calhoun, K. Warren. Fetalt alkoholsyndrom: Historiska perspektiv. Neurosci. Biobehav. Rev. 2007 31:168-171.
A.E. Chudley, J. Conry, J.L. Cook, C. Loock, T. Rosales, N. LeBlancFetal alcohol spectrum disorder: Kanadensiska riktlinjer för diagnostik. CMAJ Can. Med. Assoc. J/J/J de l’Association Medicale Can. 2005 172(5):S1-S21.
H.E. Hoyme, W.O. Kalberg, A.J. Elliott, et al. Updated Clinical Guidelines for Diagnosing Fetal Alcohol Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016 138(2): e20154256.
H.E. Hoyme, P.A. May, W.O. Kalberg, P. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 institute of medicine criteria. Pediatrics 2005 115(1):39-47.
R.J. Lipinski, P. Hammond, S.K. O’Leary-Moore, J.J. Ament, S.J. Pecevich, Y. Jiang, K.K. Sulik. Etanolinducerade dysmorfologiska mönster för ansikte och hjärna är korrelativa och beroende av exponeringsstadietPLoS One. 2012 7(8): e4306.
K.K. Sulik, M.C. Johnston. Sekvensen av utvecklingsförändringar efter akut etanolexponering hos möss: kraniofaciala drag av fetalt alkoholsyndrom. Am. J. Anat. 1983 166(3):257-269.
S.N. Mattson, T.L. Jernigan, E.P. Riley. MRI och prenatal alkoholexponering: bilder ger en inblick i FAS. Alcohol Health Res. 1994 World, 18(1):49-52.
P.A. May, A. Baete, J. Russo, A.J. Elliott, J. Blankenship, W.O. Kalberg, H.E. Hoyme. Prevalens och egenskaper hos fetala alkoholspektrumstörningar. Pediatrics. 2014 134(5):855-866.
P.A. May, M.M. de Vries, A.-S. Marais, et al. Kontinuum av fetala alkoholspektrumstörningar i fyra landsbygdssamhällen i Sydafrika: prevalens och egenskaper. Drug Alcohol Dependence. 2015 159:207-218.