Omalizumab: A New Treatment for the Management of Asthma

Volume VII, Number 1 | January/February 2004
Bridgette L. Sims, Pharm.D. Kandidat

Tillbaka till indexet för uppdatering av farmakoterapi

Introduktion

Astma är en kronisk sjukdom med tre olika komponenter: Bronkokonstriktion, inflammation i luftvägarna och remodellering av luftvägarna. Akuta symtom orsakas vanligen av bronkospasmer på grund av luftvägarnas hyperreaktivitet. De kroniska komponenterna i den inflammatoriska processen omfattar inflammatoriska celler (t.ex. basofiler, T-celler, mastceller, neutrofiler, eosinofiler, makrofager och epitelceller), degranulering av mastceller, denudation av epitelet och kollagenavlagringar i underbasmembranet.1 Den kroniska inflammationen resulterar i dyspné, väsande andning, hosta och trånghet i bröstet. Luftvägsremodellering är en ny mekanism som är involverad i astmas patofysiologi. Tidigare trodde man att symptomen och inflammationen vid astma var reversibla. Luftvägarna anpassar sig dock och repareras som svar på inflammationen, vilket kan leda till fibros. Hos vissa astmapatienter kan luftflödesbegränsningar och strukturella förändringar som observerats i luftvägarna till följd av kronisk inflammation vara oåterkalleliga. Detta resulterar i obstruktion av luftvägarna, vilket liknar det som observeras vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

I allergisk astma bildas IgE-antikroppar mot vanliga aeroallergener som katter, hundar, dammkvalster och mögel. Det finns två komponenter som är inblandade i utvecklingen av allergisk astma. Den ena omfattar atopi, vilket är en genetisk predisposition för ett IgE-svar mot aeroallergener. Den andra komponenten är förmågan att utveckla IgE-antikroppar på grund av en obalans mellan T-helper 1 (Th-1) och T-helper 2 (Th-2) cytokiner. Vid allergisk inflammation producerar Th-2-cytokiner, som uttrycks i större utsträckning än Th-1-cytokiner, interleukin (IL)-4, -5, -6, -9 och -13, som kan förmedla allergisk inflammation.1,2 När atopiska astmatiker kommer i kontakt med dessa vanliga flygallergener frisätts IgE och binds till basofiler och mastceller. Aktiveringen av basofiler och mastceller stimulerar frisättningen av histamin, leukotriener, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), typ II-interferon (IFN-γ), interleukin (IL)-1, -2, -3, -4 och -5 samt tumörnekrosfaktor (TNF-α). Frisättningen av dessa mediatorer orsakar sammandragning av glatt muskulatur och bronkokonstriktion.

Den nuvarande klassificeringen av astmas svårighetsgrad baseras på symtom och lungfunktionstester (se tabell 1), medan den nuvarande behandlingen av astma baseras på svårighetsgrad (se tabell 2).2,3

Tabell 1: Klassificering av astmas svårighetsgrad

Tabell 2: Behandlingsriktlinjer för astma

Omalizumab

Food and Drug Administration (FDA) godkände omalizumab (Xolair®; Genentech/Novartis) i juni 2003.

Indikationer

Omalizumab är FDA-godkänt för användning vid måttligt persisterande till svår persisterande astma. Patienter som kan komma i fråga för behandling måste vara >12 år gamla, ha ett positivt hudtest mot ett flerårigt aeroallergen (t.ex. dammkvalster, katter, hundar och mögel) och vara symtomatiska med inhalerade kortikosteroider. En icke-märkt användning av omalizumab är för behandling av allergisk rinit, och det studeras också för användning hos patienter med jordnötsallergi.

Farmakologi och farmakokinetik

Omalizumab är en monoklonal IgG-antikropp som hämmar IgE från att binda sig till ytan av basofiler och mastceller.4 Detta avlägsnar och inaktiverar fritt, cirkulerande IgE och eventuellt IgE som har lossnat från receptorer på cellytan. Minskning och eliminering av IgE förhindrar aktivering av basofiler och mastceller och förhindrar därmed allergiskt medierad hyperreaktivitet i tidig och sen fas av astma.5

Biotillgängligheten av omalizumab är 62 % efter subkutan administrering. Det når en toppkoncentration inom 7 till 8 dagar efter subkutan administrering och har en halveringstid på cirka 26 dagar. Omalizumab elimineras av levern genom det retikuloendoteliska systemet.4

Utvalda kliniska prövningar

Omalizumab har studerats hos både pediatriska och vuxna patienter (se tabellerna 3 och 4). Försöken fokuserar främst på minskningen av astmaexacerbationer, förmågan att minska eller eliminera inhalerade kortikosteroider och förmågan att öka livskvaliteten hos astmapatienter.

I flera av de beskrivna försöken tog patienterna endast inhalerade kortikosteroider.6-8 I en studie av Milgrom och medarbetare (1999) fick patienterna använda inhalerade kortikosteroider eller både inhalerade och orala kortikosteroider.9 Det fanns dock inga studier där patienterna fick behandlas med långverkande inhalerade ß2-agonister. I de nuvarande riktlinjerna för astma rekommenderas att patienter med måttligt persisterande till svår persisterande astma ska maximeras på inhalerade kortikosteroider med antingen en långverkande inhalerad eller oral ß2-agonist eller teofyllin. Dessutom kan långvariga orala kortikosteroider läggas till vid svår astma för att maximera behandlingen.2 Ingen av prövningarna maximerade alltså patienternas behandling med de accepterade nuvarande standarderna för praxis. Eftersom studien av Milgrom (1999) omfattade behandling som mer liknade standarderna kan dess resultat vara mer tillämpbara i praktiken.9

Tabell 3. Utvalda kliniska prövningar av omalizumab för barn6,7

AE=Biverkningar
BDP=beklometasondipropionat eller motsvarande inhalationssteroid
DBPC=dubbelblind, placebokontrollerad, n=antal patienter i studiegruppen
OMZ=omalizumab
PAQLQ=frågeformulär om livskvalitet vid astma hos barn
QOL=livskvalitet
RDBPC=randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning
SC=subkutan

Tabell 4. Utvalda kliniska prövningar av omalizumab för vuxna

BDP=beklometasondipropionat eller motsvarande inhalationssteroid
DBPC=dubbelblind, placebokontrollerad
n=antal patienter i studiegruppen
OMZ=omalizumab
RDBPC=randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie
SC=subkutan

Biverkningar

Några av de vanligaste läkemedelsbiverkningarna av omalizumab är: Reaktioner på injektionsstället, virusinfektioner, infektion i de övre luftvägarna, bihåleinflammation, huvudvärk och faryngit. Ytterligare biverkningar beskrivs i tabell 5.10,11

Tabell 5. Rapporterade biverkningar av Omalizumab

Adpterat från: Lexi-Drugs® online. Omalizumab monografi. Tillgänglig 14 augusti 2003.
Omalizumab bipacksedel. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; juni 2003.
Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLA STN 103976/0 Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.

Läkemedelsinteraktioner

För närvarande finns inga kända läkemedelsinteraktioner med omalizumab. Under utredningen av omalizumab genomfördes inga formella studier av läkemedelsinteraktioner. Bedömningen av samtidig användning av omalizumab och allergen immunterapi har inte heller undersökts.4

Graviditet och amning

Omalizumab är klassificerat som graviditetsriskkategori B.1 Ett läkemedel i kategori B har antingen inte visat någon fosterrisk i djurreproduktionsstudier och har inga kontrollerade studier på gravida kvinnor eller så har djurstudier visat en negativ effekt men den negativa effekten i första trimestern har inte bekräftats i kontrollerade studier på kvinnor och det finns ingen risk i senare trimester.12 Foster- och neonataltillväxten försämrades inte i djurstudier. Det finns inga kontrollerade studier som har utvärderat omalizumab hos gravida kvinnor. IgG-molekyler kommer att passera placenta, därför rekommenderas att omalizumab inte ska användas under graviditet. Omalizumab ska endast användas om det är absolut nödvändigt för behandlingen och om nyttan överväger risken. Eftersom omalizumab är en IgG-antikropp och det finns bevis för att IgG kan passera över i bröstmjölk kan omalizumab förväntas finnas i bröstmjölk. Omfattningen av att omalizumab passerar över i humanmjölk är okänd, och därför är det okänt om spädbarnet kommer att absorbera en mängd omalizumab som skulle vara skadlig. De negativa effekterna av omalizumab på spädbarn har inte fastställts. Användning av omalizumab hos ammande kvinnor bör ske med försiktighet eller undvikas om möjligt.4

Monitoreringsparametrar

Det är viktigt att erhålla basala IgE-nivåer och lungfunktionsundersökningar, inklusive toppflöde och FEV1. IgE-nivåer ska inte användas under behandlingen för att övervaka patientens svar eftersom omalizumab och IgE bildar komplex som ökar de totala IgE-nivåerna i serum, och tillgängliga analyser rapporterar endast totala nivåer.13 Under behandlingen är det viktigt att övervaka hur ofta patienten har symtom tillsammans med lungfunktionstester. IgE-nivåerna bör inte upprepas förrän minst ett år efter det att omalizumab har avbrutits eftersom de totala IgE-nivåerna förblir förhöjda i ett år efter det att behandlingen har avbrutits.10

Dosering och administrering

Dosen och frekvensen av omalizumab baseras på kroppsvikt i kilogram (kg) och den totala IgE-nivån i serum (IE/mL) som erhållits innan behandlingen påbörjades. Om stora viktfluktuationer inträffar ska dosen av omalizumab justeras i enlighet med detta. I allmänhet är den genomsnittliga dosen mellan 150 och 375 mg varannan eller var fjärde vecka. Omalizumab administreras genom subkutan injektion och den maximala dosen per injektionsställe är 150 mg. Om en högre dos än 150 mg behövs kan den delas upp och administreras på flera injektionsställen. Om en dos större än 450 mg behövs kan dosen delas på hälften och administreras varannan vecka i stället för var fjärde vecka. Specifika doseringsrekommendationer anges i tabell 6.10

Tabell 6. Omalizumab-doser i milligram som administreras varannan till var fjärde vecka

q=varje
Anpassat från: Omalizumab bipacksedel. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; June 2003

Kostnad

Det genomsnittliga grossistpriset (AWP) för en 150 mg-flaska omalizumab är 541 USD. För dosering var 4:e vecka kommer priset att variera ungefär från 541 USD till 1 000 USD (för 150 mg respektive 300 mg). För ett års behandling med dessa doser kommer kostnaden att ligga mellan 10 000 och 16 000 dollar. För dosering varannan vecka kommer priset att ligga mellan 800 och 1 400 dollar (för 225 mg respektive 375 mg). Det totala priset för en månads behandling med dosering varannan vecka är 1 600 till 2 700 dollar. För ett års behandling med dessa doser kommer kostnaden att ligga mellan 20 000 och 32 000 dollar.14

Sammanfattning

Omalizumab är ett nytt medel som är indicerat för behandling av okontrollerad, måttligt persisterande till svår persisterande allergisk astma. De tillgängliga studierna utvärderade inte effekten av omalizumab hos patienter som maximerades på lämplig läkemedelsbehandling baserat på sjukdomens svårighetsgrad. Studier behöver genomföras på patienter med svår persisterande astma som fortfarande har symtom med inhalerade högdos kortikosteroider, en långtidsverkande ß2-agonist, långvariga orala kortikosteroider och till och med ytterligare behandlingar.

I de studiepopulationer som utvärderats har det skett förbättringar i form av minskade exacerbationer, förbättrad livskvalitet och minskade doser av inhalerade och orala kortikosteroider.6-9

Det är för närvarande inte känt var omalizumab passar in i behandlingsriktlinjerna för astma; det anses dock inte vara ett förstahandsmedel vid behandling av allergisk astma. Det bör reserveras som antingen ett andra- eller tredjehandsmedel efter kombinerade inhalerade kortikosteroider och en långverkande ß2-agonist. Omalizumab är för närvarande föremål för formulärgranskning.

Tillbaka till Pharmacotherapy Update Index

1. Busse WW, Boushey HA, Buist S, Clark NM, Kelly HW, Lemanske RF, et al. National asthma education and prevention program. Expert panel report: Guidelines for the diagnosis and management of asthma update on selected topics 2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5s):1A-S219.
2. National Asthma Education and Prevention Program. Expertpanelrapport 2: Riktlinjer för diagnos och behandling av astma. NIH 1997;97-4051: iii-86.
3. Kelly HW, Sorkness CA. Astma. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, et al. Pharmacotherapy: a Pathophysiologic Approach 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. s. 475-510.
4. Omalizumab bipacksedel. 1 DNA Way, CA:Genentech Inc; juni 2003.
5. Woodruff PG, Fahy JV. Astma: prevalens, patogenes och utsikter för nya terapier. JAMA 2001;286(4):395-398.
6. Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics 2001;108(2):e36.
7. Lemanske RF, Nayak A, McAlary M, Everhard F, Fowler-Taylor A, Gupta N. Omalizumab förbättrar astmarelaterad livskvalitet hos barn med allergisk astma. Pediatrics 2002;110(5):e55.
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE rekombinant humaniserad monoklonal antikropp, för behandling av svår allergisk astma. J Allerg Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
9. Milgrom H, Fick RB, Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al. Behandling av allergisk astma med monoklonala anti-IgE-antikroppar. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
10. Lexi-Drugs® online. Omalizumab monografi. Besökt 14 augusti 2003.
11. Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. Briefing document on safety BLASTN 103976/0. Rockville, MD: The Department of Health & Human Services; 2003.
12. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ, red. A reference guide to fetal and neonatal risk drugs in pregnancy and lactation 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. s. v11-xxiv.
13. Rambasek TE, Lang DM, Kavuru MS. Omalizumab: Var passar det in i den nuvarande astmabehandlingen? Cleve Clin J Med 2004;71:251-61.
14. Xolair®. Cardinal wholesaler, Inc. Tillgänglig 22 augusti 2003.