Subsegmentale longembolie (SSPE) treft de 4e divisie en de meer distale pulmonale arteriële takken. Aanvullende SSPE-classificatie varieert in de literatuur en standaardisatie is een uitdaging gebleven. SSPE kan geïsoleerd zijn of meerdere subsegmenten treffen, symptomatisch of incidenteel (onvermoed) zijn en al dan niet geassocieerd zijn met diep-veneuze trombose (DVT). Incidentele SSPE’s komen voor wanneer beeldvorming wordt uitgevoerd om andere redenen, voornamelijk voor de stadiëring van kanker, trauma en postoperatieve evaluatie. De classificatie en subtypering van SSPE wordt bemoeilijkt door de complexiteit van de diagnose.

Het meest voorkomende symptoom bij SSPE is pijn op de borst, in vergelijking met ademnood bij meer centrale longembolieën. Interessant is dat zelfs ogenschijnlijk asymptomatische patiënten met een incidentele longembolie bij nader inzien suggestieve symptomen kunnen hebben. De kleinere embolische belasting in SSPE wordt geassocieerd met minder hypoxie, minder hemodynamische instabiliteit, lager plasma D-dimeer, N-terminaal pro b-type natriuretisch peptide (NT-proBNP), troponine en minder gelijktijdige proximale DVT. Bijgevolg zijn klinische voorspellingsregels voor longembolie vóór de test (bv. de Wells-score) minder gevoelig bij SSPE. Aangezien symptomen, klinische risicoscores en biomarkers minder gevoelig zijn, wordt SSPE bevestigd met radiologische beeldvorming, voornamelijk computertomografisch pulmonaal angiogram (CTPA) of ventilatie/perfusie (V/Q)-scanning. De moderne CTPA wordt op grote schaal gebruikt voor de diagnose van longembolie wegens de beschikbaarheid, gevoeligheid en mogelijkheid om aanvullende en alternatieve bevindingen te detecteren. Het gebruik van CTPA’s is tussen 2001 en 2008 met een factor 14 toegenomen, terwijl V/Q in dezelfde periode met 52% is afgenomen. SSPE’s kunnen moeilijk te diagnosticeren zijn op CTPA en dit wordt weerspiegeld door de intra-observer betrouwbaarheid die lager is dan voor meer proximale pulmonaire embolieën. In een retrospectieve serie werd, toen een panel van deskundige thoraxradiologen de diagnose SSPE beoordeelde, 59% beschouwd als vals-positief. Dit is te wijten aan technische factoren zoals ademhalingsbewegingen en bundelverhardingsartefacten, samen met de specialisatie en ervaring van de rapporterende radioloog.

Er zijn momenteel geen verschillen bekend in de etiologie of pathobiologische mechanismen tussen SSPE en meer centrale longembolieën. Bovendien is het uit de huidige literatuur onduidelijk of sommige geïsoleerde SSPE (zonder de aanwezigheid van DVT) trombose ter plaatse binnen de longslagaders kunnen vertegenwoordigen.

De incidentie van longembolie is dramatisch toegenomen na de wijdverbreide invoering van CTPA. In een studie in de Verenigde Staten was er een stijging van 81% (van 62 tot 112 gevallen per 100000) tussen 1998 en 2006, die samenviel met de invoering ervan. De toegenomen incidentie van longembolieën is gedeeltelijk toegeschreven aan de toegenomen opsporing van kleinere PE’s, waaronder SSPE. Het aandeel longembolieën dat subsegmentaal is, is toegenomen van 4,7% (95%CI: 2,5%-7,6%) met single detector CTPA’s tot 15,0% (95%CI: 7,7%-24,1%) met 64-slice multi-detector CTPA’s. Een systematische review en meta-analyse van 14 studies door Bariteau et al uit 2018 rapporteerde een meer bescheiden gepoolde prevalentie voor SSPE als 4,6% (95%CI: 1,8%-8,5%) van alle longembolieën. De incidentie van IPE’s bij kanker is 1%-5%, en het aandeel dat een SSPE is, is 8,5%. Een vergelijking met de incidentie van symptomatische SSPE is echter moeilijk, omdat de diagnose van IPE vaak plaatsvindt met behulp van contrastversterkte CT in plaats van formele CTPA.

Een Cochrane-review uit 2016 concludeerde dat er geen gerandomiseerde gecontroleerde trials waren om de effectiviteit van antistollingsbehandeling voor geïsoleerde of incidentele SSPE te sturen. In 2014 stelden de richtlijnen voor longembolie van de European Society of Cardiologists (ESC) geïndividualiseerde risicobeoordeling voor om de noodzaak van antistolling bij geïsoleerde SSPE te sturen. Deze benadering werd uitgebreid door de recente 2016 American College of Chest Physicians (ACCP) richtlijnen, die klinische surveillance voor SSPE zonder proximale DVT en met een laag risico op recidief bepleit in plaats van anticoagulatie. Daarom is het mogelijk dat een geïsoleerde SSPE met een laag risico zonder gelijktijdige DVT geen behandeling met antistolling behoeft. Dit werd echter als een zwakke aanbeveling beschouwd op basis van bewijs van lage kwaliteit, wat benadrukt dat er dringend behoefte is aan studies om dit gebied te onderzoeken. In de praktijk is uit internationale enquêtes onder artsen gebleken dat de meerderheid van de SSPE’s met antistolling wordt behandeld wegens onzekerheid over de natuurlijke geschiedenis van de ziekte en de gevolgen van niet-behandeling. Antistolling is niet zonder risico’s en wordt geassocieerd met bloedingen bij 8,1% (95%CI: 2,8%-15,8%) van de patiënten met een SSPE. De bloedingsrisico’s bij SSPE-patiënten die geen antistolling krijgen, zijn onbekend, maar in andere cohorten van onbehandelde veneuze trombo-embolie (VTE)-patiënten bedragen de grote bloedingen 0,6% per patiënt per jaar. De bloedingsdefinities variëren in de SSPE-studies en zijn daarom moeilijk te vergelijken met andere longembolieverdelingen en de algemene bloedingspercentages bij longembolie. In een meta-analyse door van der Hulle et al van VTE-patiënten die werden behandeld met directe orale anticoagulantia (DOAC’s) (n = 12153), had 1% van de patiënten een grote bloeding en 6,6% een klinisch relevante niet-grote bloeding wanneer gestandaardiseerde definities werden toegepast.

De uitkomsten na SSPE waren voornamelijk gericht op het opnieuw optreden van VTE, complicaties door bloedingen en mortaliteit. In de meta-analyse van Bariteau et al kwam VTE binnen 90 dagen terug bij 5,3% (95%CI: 1,6%-10,9%) van de met antistolling behandelde SSPE-patiënten (n = 589), vergeleken met 3,9% (95%CI: 4,8%-13,4%) van de onbehandelde patiënten (n = 126). Dit kan een overschatting zijn, aangezien er slechts een recidiefpercentage van 2% VTE was voor met DOAC behandelde VTE in de meta-analyse van van der Hulle et al. Een hoger D-dimeer en gelijktijdige proximale DVT zijn beide geassocieerd met een verhoogde mortaliteit bij longembolie. Aangezien D-dimeer lager is bij SSPE en proximale DVT minder vaak voorkomt, mogen we verwachten dat de overleving bij SSPE gunstiger is dan bij meer centrale longembolie. Terwijl sommige studies een hogere mortaliteit hebben gerapporteerd bij centrale longembolieën in vergelijking met meer distale, hebben andere studies gesuggereerd dat de overleving bij SSPE niet anders is. In de meta-analyse van Bariteau et al. kwam de mortaliteit als gevolg van alle oorzaken voor bij 2,1% (95%CI: 0,3%-5,2%) van de met antistolling behandelde SSPE-patiënten en 3,0% (95%CI: 2,8%-8,6%) van de onbehandelde patiënten. Dit is vergelijkbaar met 2,4% in de DOAC-behandelde VTE-meta-analyse, maar de SSPE-meta-analyse werd beperkt door een overwicht aan retrospectieve studies en significante heterogeniteit tussen studies. Aanvullende SSPE-uitkomsten, waaronder kwalitatieve risico-batenanalyse, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, gezondheidsgebruik en gezondheidseconomische analyses, moeten nog volledig worden onderzocht.

Interessant is dat de case fatality rate (het percentage mensen met PE dat eraan overlijdt) met een derde is gedaald (van 12,1% naar 7,8%) na de invoering van CTPA’s, terwijl de totale sterfte aan longembolie redelijk statisch bleef (van 12,3 naar 11,9 per 100000) in een onderzoek in de Verenigde Staten. De stijgende incidentie van longembolieën in combinatie met een dalende incidentie en een minimale verandering in de mortaliteit heeft geleid tot bezorgdheid over overdiagnose, aangedreven door de diagnose van kleinere longembolieën. In een gerandomiseerde non-inferioriteitsstudie werd longembolie vastgesteld in een significant hoger aantal CTPA’s dan VQ-scans (19,2% vs 14,2%). Er was geen verschil in symptomatisch VTE-recidief (0,4% vs 1,0%) of mortaliteit tussen de twee cohorten, wat suggereert dat de extra gediagnosticeerde longembolieën in de CTPA-groep mogelijk klinisch niet relevant zijn.

Er blijven verschillende onbeantwoorde vragen over de optimale diagnose en behandeling van SSPE. De slechte intra-observer betrouwbaarheid van SSPE met CTPA zou verbeterd kunnen worden met computer-ondersteunde diagnose. Beeldherkenning en machinaal leren zouden ook kunnen helpen bij het standaardiseren van de radiologische classificatie van longembolie voor onderzoeksproeven. Terwijl longembolie vaak wordt ingedeeld in afzonderlijke anatomische subtypes (bv. segmentaal, subsegmentaal), is de longvasculatuur een continue structuur. Verbeterde radiologische fenotypering zou diagnostische standaardisering en identificatie van uiteenlopende uitkomsten met gegradueerde en precieze fenotypen mogelijk maken. Ten tweede is er momenteel onvoldoende bewijs voor de optimale behandeling van SPPE. De meeste onderzoeken naar de behandeling van SSPE hebben betrekking op één centrum, zijn retrospectief en hebben geen robuuste uitkomstdefinities, met name met betrekking tot het risico van bloedingen. Bijgevolg worden meta-analyses en systematische reviews van SSPE’s beperkt door een aanzienlijke heterogeniteit tussen de studies. Deze beperkingen moeten worden aangepakt met een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) van antistolling versus geen behandeling voor SSPE. Belangrijke factoren die bijdragen aan de SSPE-uitkomsten, waaronder de complexiteit van radiologische diagnose en classificatie, fout-positieven, intra-waarnemersbetrouwbaarheid, gelijktijdige DVT en kanker, kunnen in een RCT worden onderzocht en gecontroleerd.