Como resultado da Guerra de Pequot de 1637, os assentamentos da Nova Inglaterra foram receptivos aos planos de fortalecimento das defesas coloniais contra a ameaça de ataques indianos. Líderes em Hartford avançaram a idéia de formar uma aliança defensiva entre assentamentos semelhantes na área – uma proposta que excluía os residentes anglicanos em Maine e os pensadores livres de Rhode Island. Após vários anos de negociações, delegados de Connecticut, New Haven, Massachusetts Bay e Plymouth Colony se encontraram em Boston em 1643 e formaram as Colônias Unidas da Nova Inglaterra, mais comumente conhecidas como a Nova Inglaterra Confederation. A organização deveria ser composta por dois delegados de cada uma das quatro colônias membros. Seis dos oito votos foram necessários para adotar qualquer medida. Reuniões anuais regulares seriam realizadas, mas conferências adicionais poderiam ser convocadas em casos de emergência. As colônias-membro estavam motivadas a aderir não só por causa do medo do ataque indiano, mas também por causa das ameaças dos holandeses na Nova Holanda e dos franceses no Canadá. Também se esperava que a Confederação procurasse soluções para uma série de questões de fronteira entre os colonos da Nova Inglaterra, não se pretendia que a Confederação fosse um governo central para as colônias da Nova Inglaterra; cada uma mantinha suas próprias instituições de governo.Os poderes da Confederação incluíam o seguinte:

• Para avaliar as colônias-membro para os custos da defesa; as taxas proporcionais deveriam ser cobradas sobre o número de homens, com idades entre 16 e 60 anos, residentes em cada colônia.
• Para exigir que as colônias-membro participassem do retorno de fugitivos da justiça e escravos fugitivos. Esta última exigência antecipou as leis dos escravos fugitivos de tempos posteriores.

Massachusetts Bay, a maior das colónias, rapidamente descobriu que demasiada autoridade tinha sido entregue aos seus vizinhos mais pequenos. Como resultado, quando a Bay Colony enfrentou uma decisão impopular da Confederação, ela simplesmente ignorou a instrução. Os colonatos de Connecticut viviam à sombra dos holandeses na Nova Holanda e obtiveram os votos necessários para participar no conflito anglo-holandês dos anos 1650. A distante Baía de Massachusetts recusou-se a honrar a convocação para a ação. Não surpreende que a influência da Confederação tenha diminuído drasticamente a partir desta época, mas um breve ressurgimento ocorreu durante o amargo conflito da Guerra do Rei Felipe (1675-76). Os Artigos originais da Confederação das Colônias Unidas da Nova Inglaterra, datados de 19 de maio de 1643, incluíam como segunda seção:

2. As referidas Colónias Unidas para si próprias e para os seus descendentes entram conjunta e solidariamente numa liga firme e perpétua de amizade e amizade por ofensa e defesa, conselho mútuo e sucessor em todas as ocasiões justas tanto para preservar e propagar a verdade e as liberdades do Evangelho como para a sua própria segurança e bem-estar mútuos.

Perpetuidade só durou até 1684, quando a confederação foi dissolvida.A Confederação da Nova Inglaterra foi um pequeno primeiro passo para a cooperação formal entre as colônias. Em 1686, a Coroa criaria o domínio da Nova Inglaterra, uma fusão altamente impopular de Nova York e Nova Jersey com as colônias da Nova Inglaterra. Mais tarde, na véspera da Guerra da França e da Índia, sete colônias considerariam o Plano de União de Albany de Ben Franklin, uma proposta para um governo colonial federado. Ver Tabela de Horários das Guerras Indianas.