Definiție/Introducere

Farmacocinetica (PK) descrie relația matematică care există între doza de medicament administrată și concentrația măsurată a acestuia la un loc ușor accesibil din organism. PK, în special, este un studiu a ceea ce face organismul cu un medicament, se ocupă de procesele de absorbție, distribuție, metabolizare și eliminare (acronimul ADME). În cadrul PK, starea de echilibru este un concept de importanță fundamentală în farmacologie. Acesta descrie un echilibru dinamic în care concentrațiile medicamentelor se mențin în mod constant în limitele terapeutice pentru perioade lungi, potențial nedeterminate. Concentrația în jurul căreia concentrația medicamentului se menține în mod constant este cunoscută sub denumirea de concentrație în stare de echilibru.

Semnificația stării de echilibru și valoarea sa clinică pot fi înțelese numai după dobândirea necesară a unor concepte de PK. În contextul farmacologiei clinice și al PK, deși din punct de vedere matematic cinetica absorbției și eliminării reprezintă procese complexe, ele sunt supuse unor reguli de bază care pot fi schematizate și ușor de aplicat la diferite aspecte ale terapiei medicamentoase.

Viața de înjumătățire sau t1/2 este un concept cheie al PK. În urma administrării repetate a unui medicament, starea de echilibru este atinsă atunci când cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp este egală cu cantitatea de medicament care ajunge în circulația sistemică în unitatea de timp. În consecință, timpul de înjumătățire reprezintă timpul necesar pentru a reduce cu 50% concentrația plasmatică a medicamentului atins în starea de echilibru. Timpul de înjumătățire poate fi calculat cu următoarea formulă:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

unde Vd este volumul de distribuție la starea de echilibru, iar CL este clearance-ul. Deși aproximativă, din punct de vedere clinic, această formulă pune în relație t1/2, Vd, eliminarea (CL) și starea de echilibru, care reprezintă parametrii PK de bază. Vd se definește ca fiind volumul teoretic care ar fi necesar pentru a conține cantitatea totală de medicament prezentă în organism la aceeași concentrație cu cea prezentă în plasmă. Astfel, așa-numitul model cu un singur compartiment (sau modelul deschis cu un singur compartiment) a fost conceput presupunând că organismul uman este un singur compartiment format dintr-un singur compartiment bine agitat, cu un Vd, acest din urmă parametru putând fi calculat cu următoarea ecuație:

Vd = Q/

unde Q este cantitatea de medicament prezentă în organism; este concentrația plasmatică a medicamentului. De remarcat că, spre deosebire de alți parametri PK (de exemplu, ratele de absorbție, biotransformare și eliminare a medicamentului din plasmă în unitatea de timp), Vd nu este supus cineticii de ordinul întâi. Într-adevăr, acesta nu depinde de, ci de caracteristicile chimico-fizice ale. Cu toate acestea, deoarece Vd este un volum aparent, acesta nu este un spațiu fizic, ci un spațiu ipotetic dacă medicamentul ar putea fi distribuit uniform în organism. Dacă se cunosc concentrațiile medicamentului, Vd poate fi calculat și prin formula:

Vd = D/C0

în care D este doza și C0 concentrația la momentul 0.

Celealaltă variabilă a t1/2 este clearance-ul (CL). Aceasta reprezintă volumul de plasmă care este curățat de medicament în unitatea de timp și este mai bine definită ca fiind relația dintre rata de eliminare a medicamentului și concentrația acestuia în plasmă:

CL = rata de eliminare a medicamentului/

Deși concentrațiile agenților farmacologici scad continuu în organism prin metabolizare și eliminare, sunt necesare administrări periodice de medicament, cunoscute ca doze de întreținere, pentru a menține concentrațiile terapeutice prin echilibrarea cantității de medicament care părăsește organismul. Inițial, se poate administra, de asemenea, o doză relativ mare de medicament pentru a se ajunge mai rapid la o concentrație terapeutică sau la starea de echilibru; aceasta este cunoscută sub numele de doză de încărcare și reprezintă o doză inițială mai consistentă de medicament pentru a satura situsurile de legare.

Formulele de semiviață și Vd sunt, de asemenea, ca ecuații PK cu o singură doză. În cazul perfuziilor multiple, abordarea matematică devine mai complicată. Intră în joc conceptul de biodisponibilitate, care reprezintă fracțiunea dintr-o doză administrată de medicament nemodificat care ajunge în circulația sistemică. Pentru un medicament administrat intravenos, biodisponibilitatea este de 100%. Atunci când biodisponibilitatea unui medicament, Vd și CL a organismului unui medicament sunt cunoscute, doza de încărcare și dozele de întreținere după administrări multiple pot fi calculate prin următoarele ecuații cu doze multiple (sau debit de perfuzie):

LD = SSC-Vd/B

În ecuația de mai sus, LD este doza de încărcare.

MD = SSC-CL-DI/B

MD este doza de întreținere, SSC concentrația de echilibru dorită a medicamentului; B biodisponibilitatea medicamentului; DI intervalul de dozare.

Rețineți că formulele pot deveni mai complexe atunci când se iau în considerare fracțiile de sare ale medicamentelor și perfuziile necontinue cu durate variabile între administrarea dozelor de întreținere. O altă formulă pentru doze multiple permite calcularea vitezei de perfuzie k0:

K0 = CL-SSC

Cinetica de ordinul întâi și de ordinul zero

Un aspect fundamental care necesită atenție este evaluarea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor după administrări multiple se referă la mecanismele nesaturabile și saturabile. În termeni clinici, diferențele clinice sunt izbitoare. În special, dacă sistemele de absorbție și eliminare nu sunt saturabile pentru creșteri mici de dozare, creșterea concentrației medicamentului este proporțională. În acest caz, medicamentele urmează o cinetică de ordinul întâi. Conform acestui model, o fracțiune constantă de medicament este eliminată în unitatea de timp și, la rândul său, cinetica este exponențială. Rata de eliminare este direct proporțională cu concentrația medicamentului care, la rândul ei, scade exponențial.

Pe de altă parte, dacă sistemele de absorbție și eliminare sunt saturabile, se urmează o cinetică de ordin zero (sau de saturație). În acest model, cinetica nu este exponențială, ci inițial liniară, deoarece eliminarea medicamentului are loc cu o viteză constantă, inițial independentă de concentrația plasmatică. După saturație, relația dintre doza administrată și concentrația plasmatică la starea de echilibru este imprevizibilă, nerespectând regula proporționalității. Atunci când sistemul este saturat, într-adevăr, creșterile dozei administrate nu vor corespunde creșterilor concentrațiilor plasmatice, iar mici modificări ale dozei pot induce o modificare semnificativă a concentrațiilor plasmatice în mod interesant, în timp ce absorbția majorității medicamentelor urmează o cinetică de ordinul întâi, mai multe medicamente, cum ar fi etanolul, fenitoina și aspirina, prezintă cinetica de saturație, în special la concentrații toxice.

Acumularea

Acumularea medicamentului apare odată cu administrarea repetată (intervalul de dozare) și există o întârziere în timp pentru eliminarea medicamentului din organism. Acest fenomen se manifestă de obicei atunci când intervalul de dozare este mai mic de patru jumătăți de viață. Un indice al acumulării este raportul de acumulare (RA):

RA = 1 doză/FD

unde FD reprezintă fracțiunea de medicament eliminată după un interval de dozare. De remarcat, această formulă cinetică de ordinul întâi a medicamentului și poate prezice RA după mai multe regimuri de dozare diferite prin inserarea unor intervale de dozare diferite. Cu toate acestea, deoarece această abordare matematică depinde în mare măsură de estimarea ratei de eliminare, inexactitățile sale reprezintă o potențială distorsiune.

.