În stare stabilă, datorită rotației lente a epiteliului căilor respiratorii intacte din punct de vedere histologic, BCs sunt relativ quiescente. Cu toate acestea, ca răspuns la leziuni, BC-urile căilor respiratorii se activează, dobândind un set de fenotipuri asociate leziunilor, necesare pentru restituirea rapidă și regenerarea ulterioară a unei bariere epiteliale diferențiate în mod normal. Acest proces implică modificări în organizarea citoscheletului, astfel încât, pe lângă keratina (KRT)5 exprimată în mod constitutiv de aceste celule, BC-urile dobândesc vimentina asociată celulelor mezenchimale, diverse metaloproteinaze matriciale necesare pentru migrarea deasupra membranei bazale denudate și KRT6, KRT13 și KRT14 asociate celulelor scuamoase, necesare pentru formarea unei bariere provizorii. Cu toate acestea, pentru o reparație completă, este necesară funcția de celule stem/progenitoare a BC din căile respiratorii, care implică auto-reînnoirea și expansiunea „progenitorilor timpurii” derivați din BC, cunoscuți și sub numele de celule intermediare, care, sub controlul unor semnale specifice derivate din nișă, inclusiv cele legate de calea Notch, se diferențiază în celule ciliate și secretoare .
Cum rămân căile respiratorii protejate împotriva agenților patogeni în timpul leziunilor, atunci când celulele diferențiate care asigură în mod normal funcția de apărare a gazdei sunt deteriorate, iar BC-urile, care sunt mult mai puțin „experimentate” în medierea interacțiunilor gazdă-patogen, devin direct expuse la mediul exterior plin de microbi? Un răspuns la această întrebare a fost oferit într-un studiu recent realizat de Amatngalim și colab. , în care autorii au demonstrat că BC din căile respiratorii, pe lângă rolul lor cunoscut de celule stem/progenitoare, pot servi ca sursă unică de factori de apărare a gazdei. În acest studiu, BCs umane din căile respiratorii, dar nu și epiteliul diferențiat al căilor respiratorii, au răspuns la stimularea cu Haemophilus influenzae, un agent patogen respirator comun, cu o suprareglare a RNase 7 , o proteină antimicrobiană purificată inițial din keratinocitele pielii . În plus, o serie de alți mediatori ai imunității înnăscute au fost reglați în sus în BC din căile respiratorii, inclusiv peptida antimicrobiană β-defensină umană (hBD)-2, lipocalina 2, citokinele pro-inflamatorii interleukina (IL)-6 și IL-8 și chemokina CCL20 . Deși rolul celulelor epiteliale în medierea răspunsurilor imune înnăscute a fost bine stabilit , observația că celulele stem epiteliale, pe lângă rolul lor în întreținerea și repararea țesuturilor, pot contribui la apărarea imună înnăscută este nouă și are implicații importante pentru o mai bună înțelegere atât a interacțiunilor gazdă-microbi, cât și a regenerării epiteliale.
O serie de studii anterioare au descris BC-urile căilor respiratorii ca fiind o țintă a agenților patogeni respiratori. Un agent patogen oportunist, Pseudomonas aeruginosa, care provoacă infecții respiratorii severe la pacienții cu fibroză chistică și alte boli pulmonare, se atașează puternic de BC care exprimă KRT13 în epiteliul reparator al căilor respiratorii . Această legare este mediată de integrina α5β1, care este crescută în BC din căile respiratorii care migrează în zona rănită . Odată ce bariera de joncțiune strânsă este întreruptă, o serie de virusuri pot avea acces la BC-uri, inclusiv rhinovirusul, care se leagă de molecula de adeziune intercelulară (ICAM)-1 pe BC-urile care exprimă KRT14 în proliferare . În mod curios, infectarea BC cu rhinovirus crește expresia factorului de creștere nervoasă și a receptorului acestuia, un marker al celulelor stem ale BC din căile respiratorii, ceea ce este potențial relevant pentru reglarea supraviețuirii BC și promovarea ulterioară a intrării virusului . În urma unei leziuni epiteliale a căilor respiratorii, BC din căile respiratorii pot fi infectate de virusul sincițial respirator, care deviază soarta BC către linia celulară producătoare de mucus și inhibă diferențierea în celule ciliate, generând hiperplazia mucoasă observată în mod obișnuit în bolile pulmonare umane, inclusiv astmul și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Punând în discuție această viziune tradițională a BC din căile respiratorii ca fiind doar o țintă a agenților patogeni folosită de aceștia din urmă pentru a facilita patogeneza microbiană și leziunile tisulare infecțioase, Amatngalim et al. au furnizat dovezi că BC din căile respiratorii pot detecta prezența agenților patogeni și pot răspunde la aceștia prin producerea de factori antimicrobieni și citokine care activează diferite aspecte ale răspunsului imunitar, sugerând că BC pot participa la interacțiunile gazdă-microbi ca celule imunitare înnăscute.
Capacitatea unei celule de a recunoaște „non-self” prin intermediul unor receptori care detectează modele microbiene comune mai degrabă decât antigene specifice, o caracteristică cheie a imunității înnăscute , poate avea o semnificație cu totul unică atunci când această celulă este o celulă stem tisulară. Ar putea fi o strategie care permite celulelor stem să îndeplinească mai multe sarcini în timpul procesului de reparare, astfel încât un singur eveniment, și anume detectarea pericolului microbian, ar permite ca două răspunsuri de protecție, regenerarea țesutului și apărarea antimicrobiană, să aibă loc simultan într-un context în care ambele răspunsuri sunt la fel de importante. Deși Amatngalim et al. nu au evaluat efectul activării imunității înnăscute a BCs din căile respiratorii asupra capacității acestora de a distruge bacteriile sau de a media reparația țesuturilor, se știe că recunoașterea modelelor microbiene de către celulele epiteliale ale căilor respiratorii prin intermediul receptorilor Toll-like (TLRs) poate stimula proliferarea și repararea țesuturilor . În concordanță cu acest concept, stimularea celulelor stem intestinale Lgr5 cu peptidoglican bacterian, un motiv bacterian comun recunoscut de senzorul imunitar înnăscut citosolic Nod2, protejează această populație de celule stem de moartea mediată de stresul oxidativ și potențează regenerarea epitelială . Mai recent, s-a demonstrat că semnalizarea TLR2 în celulele stem epiteliale intestinale și mamare promovează capacitatea de auto-reînnoire și regenerare a acestor celule .
O altă observație interesantă făcută de Amatngalim et al. a fost aceea că leziunile epiteliale tranzitorii induse de fumul de țigară au crescut expresia RNază 7 în BCs din căile respiratorii chiar și în absența agenților patogeni. Acest răspuns a fost dependent de semnalizarea prin intermediul receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR), care este foarte bine exprimat în BC din căile respiratorii și despre care se știe că mediază repararea țesutului și producția de citokine inflamatorii în epiteliul căilor respiratorii induse de modele microbiene și de fumul de țigară și promovează programarea patologică a BC din căile respiratorii ca răspuns la fumat. Astfel, creșterea potențialului antimicrobian al BC prin activarea semnalizării EGFR poate reprezenta un răspuns de apărare al BC la leziuni care pregătește această populație de celule stem/progenitoare pentru un posibil atac microbian, un „companion” comun al leziunilor tisulare. O strategie similară a fost descrisă pentru epiderma umană, unde leziunea sterilă promovează expresia peptidelor antimicrobiene, inclusiv hBD-3, care poate proteja împotriva agentului patogen comun al pielii, Staphylococcus aureus . Acest răspuns este dependent de EGFR activat de factorul de creștere epidermică cu heparină eliberată de keratinocite după rănirea pielii . În concordanță și mai mult cu rolul EGFR în creșterea apărării epiteliale a gazdei ca răspuns la leziuni, inhibitorul EGFR, utilizat în mod obișnuit pentru tratamentul cancerului pulmonar, scade în mod semnificativ integritatea barierei epidermice, expresia RNază 7 și activitatea antimicrobiană a keratinocitelor umane . Nu numai modelele microbiene și leziunile, ci și peptidele antimicrobiene induse ca răspuns la acești stimuli promovează repararea țesuturilor și producția de citokine imune înnăscute utilizând mecanismul dependent de EGFR . Având în vedere că, pe lângă EGFR, BCs din căile respiratorii exprimă un set larg de liganzi EGFR , este posibil ca această populație de celule stem/progenitoare să poată participa simultan la repararea țesuturilor și la răspunsurile imune înnăscute prin activarea semnalizării EGFR auto/paracrine (figura 1).
Funcția imună nouă, înnăscută a celulelor stem BC din căile respiratorii poate fi relevantă pentru patogeneza bolii. Perturbarea barierei de joncțiune strânsă, o caracteristică comună a astmului și a bolii căilor respiratorii induse de fumat, adesea mediată de semnalizarea EGFR modificată , poate face ca BC din căile respiratorii să fie accesibile agenților patogeni. Activarea persistentă a răspunsurilor imune înnăscute în BCs din căile respiratorii prin acest mecanism poate contribui la inflamația cronică caracteristică pentru aceste afecțiuni. Metaplazia scuamoasă și remodelarea asemănătoare tranziției epiteliale-mesenchimale generată de către BCs din căile respiratorii ca răspuns la leziuni sunt frecvent observate în căile respiratorii ale pacienților cu BPOC și sunt asociate cu reglarea în sus a citokinelor inflamatorii, cum ar fi IL-1β, IL-8 și IL-33 . Semnalizarea exagerată a imunității înnăscute în celulele stem/progenitoare poate duce la o auto-reînnoire crescută, ceea ce ar putea duce la carcinogeneză , ceea ce este deosebit de relevant în cazul cancerului pulmonar indus de fumat, pentru care BC din căile respiratorii sunt considerate celule candidate de origine .
Înțelegerea mai aprofundată a modului în care BCs contribuie la apărarea și repararea gazdei în căile respiratorii umane și a modului în care aceste două procese sunt coordonate va oferi informații importante despre mecanismele bolilor pulmonare umane și va identifica ținte pentru noi abordări terapeutice pentru a restabili bariera epitelială normală a căilor respiratorii în aceste boli prin normalizarea atât a celulelor stem, cât și a funcțiilor imune înnăscute ale BCs din căile respiratorii.
.