Abstract

Există puține ghiduri publicate pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale. Medicii aleg terapia pe baza datelor bazate pe dovezi, a opiniilor colegilor și experților și a experienței personale. Acest articol oferă ghiduri de tratament pentru inducerea și menținerea proctitei ulcerative și a colitei stângi și pentru managementul bolii refractare la compușii de acid 5-aminosalicilic (5-ASA) și la corticosteroizi Ghidurile sunt derivate din datele bazate pe dovezi și, atunci când lipsesc, din opinia experților sau din experiența autorilor. Analiza cuprinzătoare a literaturii de specialitate este prezentată în articolul însoțitor, „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Evaluarea critică a studiilor terapeutice”. Supozitoarele cu 5-ASA și corticosteroizi administrate pe cale rectală reprezintă un tratament eficient pentru majoritatea pacienților cu proctită ulcerativă. Clismele cu corticosteroizi și 5-ASA, care ajung la flexura splenică a colonului, sunt recomandate pentru pacienții cu colită ulcerativă de partea stângă. Combinația dintre clismele cu 5-ASA administrate pe cale rectală și agenții 5-ASA administrați pe cale orală poate permite un tratament mai bun al colitei de partea stângă și poate preveni extinderea proximală a bolii. Pacienții refractari la 5-ASA și corticosteroizi pot necesita un tratament cu imunomodulatori sau modificatori de răspuns biologic. Cei care au semne și simptome continue de proctită ulcerativă și colită ulcerativă stângă în ciuda tratamentului medical maxim necesită o proctocolectomie.

Ratele de incidență pentru colita ulcerativă (CU) în America de Nord variază între 2,2 și 14,3 la 100.000 de persoane/an.1 CU este cel mai frecvent diagnosticată la sfârșitul adolescenței și la începutul vârstei adulte, dar poate fi întâlnită la orice vârstă. UC stângă (L-UC) este un subansamblu de boală limitată la colonul distal până la flexura splenică, cu distincții suplimentare între proctita ulcerativă (UP), adică boala limitată la rect, și proctosigmoidita ulcerativă, inflamație limitată la colonul rectosigmoid.

Cele mai multe cazuri de UC nou diagnosticate la adulți se prezintă cu boala limitată la partea distală sau stângă a colonului.1,2 Deși originea bolii inflamatorii intestinale rămâne neclară, tot mai multe dovezi indică interacțiunea dintre factorii de mediu, flora intestinală și dereglarea imunitară la o gazdă predispusă genetic. Factori etiologici similari precipită probabil L-UC și colita extensivă; de interes, prevalența UP pare să fie în creștere în unele zone.3

Ca toate bolile inflamatorii intestinale, evoluția L-UC variază. Debutul său poate fi gradual sau brusc, iar majoritatea pacienților prezintă simptome remisive și recidivante. Riscul de cancer colorectal în UC este proporțional cu gradul de afectare a colonului și cu durata bolii. Nu se observă niciun risc crescut în cazul bolii limitate la rect; riscul pentru o boală mai extinsă se apropie de 8% la 20 de ani și de 18% la 30 de ani.4

Recunoașterea L-UC este importantă din punct de vedere clinic, deoarece boala distală se pretează, în general, la tratamente administrate pe cale rectală, care acționează mai eficient și mai rapid decât agenții pe cale orală. Mai mult decât atât, datele emergente sugerează că un tratament precoce și agresiv al UC poate preveni sau întârzia extinderea proximală,5 o apariție care, în caz contrar, este frecventă.6 Acest articol propune ghiduri de tratament clinic pentru L-UC și UP pe baza datelor clinice existente. Calitatea datelor care susțin sau resping utilizarea unor terapii specifice este detaliată în articolul însoțitor, „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis”: Critical Evaluation of Therapeutic Trials”.

Ghiduri clinice pentru tratamentul UP și L-UC

Ghidurile clinice propuse pentru managementul L-UC și UP reflectă o compilație de date bazate pe dovezi prezentate în evaluarea critică a tratamentului care însoțește articolul. Atunci când datele sunt inadecvate, liniile directoare reflectă opinia de consens. Orientările se concentrează pe următoarele:

1. Tratamentul UP active.

2. Tratamentul L-UC active.

3. Menținerea remisiunii UP.

4. Menținerea remisiunii L-UC.

5. Tratamentul UP și L-UC refractare.

Tratamentul UP active

• Din cauza eficacității lor ridicate și a ratelor scăzute de efecte secundare, supozitoarele cu 5-AAS reprezintă tratamentul de primă intenție pentru UP (Fig. 1).

• Terapia cu corticosteroizi administrați pe cale rectală cu supozitoare sau spumă este o alternativă eficientă pentru pacienții intoleranți sau care nu răspund la 5-ASA.

Terapia administrată pe cale rectală este tratamentul preferat al UP active și atât steroizii, cât și 5-AAS se prezintă sub o varietate de forme. Supozitoarele ajung în partea superioară a rectului (≈15 până la 20 cm deasupra marginii anale); clismele se extind până la flexura splenică și în colonul transversal distal. Clismele lichide pot permite o mai bună administrare la nivelul colonului stâng; cu toate acestea, pacienții le găsesc adesea mai dificil de administrat (Fig. 2).

În Statele Unite, singurul supozitor de 5-AAS disponibil în prezent este mesalamina, formulat sub formă de supozitor de 1000 mg. Utilizarea zilnică a supozitoarelor de mesalamină de 1 g timp de 1 lună controlează eficient UP la majoritatea pacienților. Pacienții care răspund la supozitoarele zilnice de mesalamină după 1 lună pot scădea la o dată la două zile. Din experiența autorilor, un procent mic de pacienți cu UP sunt capabili să întrerupă tratamentul fără recidivă a bolii. Majoritatea pacienților necesită un tratament regulat pentru a menține remisiunea (a se vedea ghidurile de întreținere).

Pacienții intoleranți sau care nu răspund la terapia cu 5-AAS pot beneficia de supozitoare sau spumă de corticosteroizi. În prezent, corticosteroizii rapid metabolizați administrați pe cale rectală nu sunt disponibili în Statele Unite. Pacienții care utilizează în mod regulat corticosteroizi convenționali administrați pe cale rectală pot dezvolta efecte secundare legate de steroizi. Corticosteroizii administrați pe cale rectală nu au fost studiați pentru menținerea remisiunii UP, iar tratamentul prelungit trebuie evitat.

Tratamentul UC-L activă

• Corticosteroizii 5-AAS administrați pe cale rectală sunt un tratament eficient pentru UC-L activă (Fig. 3).

• Corticosteroizii administrați pe cale rectală sunt o alternativă eficientă pentru pacienții intoleranți sau care nu răspund la 5-ASA.

• Pacienții fără răspuns adecvat la 5-ASA administrați pe cale rectală sau la steroizii administrați pe cale rectală pot beneficia de un tratament combinat atât cu 5-ASA administrați pe cale rectală, cât și cu steroizi administrați pe cale rectală sau de o combinație de 5-ASA administrați pe cale orală și rectală.

• Corticosteroizii orali sunt rezervați pentru pacienții care nu răspund la 5ASA și/sau corticosteroizi administrați pe cale rectală sau la 5ASA administrați pe cale orală.

Tratamentul inițial al L-UC include terapia cu 5-AAS administrată pe cale rectală. Steroizii mai noi, metabolizați rapid, par la fel de eficace, cu mai puține efecte secundare decât steroizii convenționali administrați pe cale rectală; cu toate acestea, ei nu sunt încă disponibili în comerț în Statele Unite. Clismele cu mezalamină se administrează noaptea, iar ameliorarea simptomatică poate dura între 2 și 4 săptămâni. Dacă nu apare niciun răspuns după 2 săptămâni, trebuie să se înlocuiască clismele cu hidrocortizon. Combinația de 5-AAS administrate pe cale orală și rectală poate fi mai eficientă decât oricare dintre cele două terapii singure. Nu este clar dacă combinația de 5-ASA administrate pe cale orală și rectală previne extinderea proximală a colitei, deși 1 studiu sugerează acest beneficiu.5 În cele din urmă, dacă 5-ASA administrate pe cale rectală sau corticosteroizii și/sau terapia cu 5-ASA pe cale orală nu sunt eficiente, atunci sunt necesari corticosteroizii pe cale orală. Majoritatea pacienților răspund rapid la 40 mg de prednison orală (sau echivalent) zilnic. În mod obișnuit, prednisonul 40 mg/zi se administrează timp de 1 până la 2 săptămâni până la obținerea unui răspuns clinic și apoi se diminuează cu 5 până la 10 mg/săptămână. Ritmul de diminuare depinde de severitatea bolii și de rapiditatea de apariție a răspunsului inițial. Terapia cu 5-ASA administrată oral și rectal trebuie continuată în timpul tratamentului cu corticosteroizi, cu scopul de a menține remisiunea UC odată ce prednisonul este întrerupt. Datele nu susțin utilizarea antibioticelor în UC acută; totuși, acestea sunt ocazional eficiente la unii pacienți. Un studiu cu antibiotice este o opțiune pentru pacienții care nu răspund la 5-AAS sau la corticosteroizi.

Menținerea remisiunii în UP

• Preparatele de 5-AAS administrate pe cale rectală sunt medicația preferată pentru menținerea remisiunii în UP (Fig. 1).

Pacienții care răspund inițial la tratamentul cu 5-AAS administrat pe cale rectală necesită, de obicei, tratament de întreținere. Estimările variază în ceea ce privește eventuala evoluție a UP către UC, dar variază între 30% și 50%.3,6 În experiența autorilor, pacienții care răspund la 1 lună de tratament zilnic cu supozitoare de mesalamină pot trece la o doză la două zile și pot menține răspunsul. Doar un procent mic de pacienți sunt capabili să întrerupă complet tratamentul, 47% până la 86% dintre pacienții cu UP recidivează în 1 an.7 Nu există studii publicate care să evalueze eficacitatea corticosteroizilor administrați pe cale rectală pentru menținerea remisiunii UP sau L-UC. Riscul de absorbție sistemică cumulativă a corticosteroizilor administrați pe cale rectală trebuie să fie pus în balanță cu beneficiul la pacienții cu UP care nu răspund la 5-AAS.

Menținerea remisiunii L-UC

• Preparatele de 5-AAS administrate pe cale rectală sunt eficiente pentru menținerea remisiunii la majoritatea pacienților cu L-UC (Fig. 4).

• Pacienții care obțin remisiune cu tratamentul combinat cu 5-ASA administrat pe cale orală și rectală trebuie să continue tratamentul combinat pentru menținerea remisiunii.

• Tratamentul oral cu 5-ASA este o alternativă eficientă la 5-ASA administrat pe cale rectală pentru menținerea remisiunii în UC de partea stângă.

• Imunomodulatoarele, cum ar fi azatioprina (AZA) sau 6-mercaptopurina (6-MP) și infliximab, pot fi necesare pentru menținerea remisiunii la pacienții cu dependență de corticosteroizi.

Pacienții cu L-UC care răspund la monoterapia cu clismă de mezalamină pot menține remisiunea cu tratament nocturn până la o dată pe săptămână. Dacă sunt necesare terapii cu 5-ASA administrate pe cale rectală și orală pentru a induce remisiunea, atunci poate fi necesară menținerea cu combinația de agenți. Corticosteroizii pe cale orală nu reprezintă o terapie de întreținere eficientă.8 Pacienții cu L-UC care sunt refractari la terapia cu 5-AAS și dependenți de steroizi ar trebui să fie tratați cu imunomodulatoare (AZA/6-MP) și/sau infliximab. Deși există o absență de studii clinice publicate și bine concepute care să susțină eficacitatea 6-MP/AZA în UC, aceste medicamente sunt acceptate ca standard de tratament în tratamentul UC dependente de corticosteroizi.

Tratamentul UP sau L-UC refractare la 5-AAS și corticosteroizi

• Infliximab este un tratament eficient pentru pacienții cu L-UC steroid-dependentă sau L-UC refractară la 5-AAS (Fig. 5).

• Ciclosporina este o alternativă eficientă pentru tratamentul acut al L-UC refractare; toxicitatea medicamentului limitează utilizarea sa pe termen lung, iar pacienții ar trebui să fie trecuți la alți agenți, de ex, AZA/6-MP, pentru întreținere.

• Nicotina și antibioticele pot fi încercate pentru pacienții la care nu reușesc regimurile dovedite.

• În cele din urmă, pacienții cu boală refractară din punct de vedere medical necesită o proctocolectomie cu ileostomie terminală sau o anastomoză anală de restaurare a pungii ileale.

În ciuda beneficiilor semnificative ale 5-ASA și corticosteroizilor administrați pe cale rectală, unii pacienți cu L-UC nu reușesc să se amelioreze și necesită terapie suplimentară. Încrederea în terapiile orale și omiterea tratamentului administrat pe cale rectală a fost citată ca o cauză a L-UC percepută ca refractară.9 Acești pacienți pot redobândi răspunsul cu reintroducerea tratamentului administrat pe cale rectală. Pacienții cu L-UC refractară trebuie reevaluați pentru a asigura un diagnostic corect și pentru a exclude hipersensibilitatea la aminosalicilați. Recidiva în UC a fost legată de infecții, factori sezonieri, efecte ale medicației, nerespectarea tratamentului și boala Crohn. Agenții patogeni enterici și Clostridium difficile trebuie excluși la pacienții care prezintă recidivă. Trebuie obținut istoricul medicației, deoarece unii agenți, în special medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene și antibioticele, pot precipita recidiva. Cel mai frecvent motiv pentru recidiva UP sau L-UC este nerespectarea medicației. La acești pacienți, reintroducerea terapiilor cu 5-ASA administrate pe cale rectală sau creșterea frecvenței tratamentului administrat pe cale rectală este de obicei eficientă. Terapia combinată (adică 5-ASA administrat pe cale rectală și corticosteroizi administrați pe cale rectală sau 5-ASA oral) poate induce și menține remisiunea la cei la care reintroducerea monoterapiei a eșuat.

Sensibilitatea la 5-ASA, caracterizată ca o colită chimică, se manifestă prin dureri abdominale și diaree. Poate fi mai puțin sângeroasă, dar în rest nu se poate distinge de o criză tipică de UP/L-UC.10 Astfel de reacții apar indiferent de modul de administrare (de exemplu, administrare orală sau rectală) și se vor repeta la o nouă provocare. Reacțiile la aminosalicilați dispar rapid odată cu încetarea tratamentului cu 5-ASA, la care pacienții nu ar trebui să fie reexpuși.

Pacienții cu L-UC care nu răspund la 5-ASA sau corticosteroizi administrați pe cale rectală și/sau orală prezintă o dilemă de tratament. Opțiunile pentru terapia 5-ASA și a bolii dependente/rezistente la steroizi includ infliximab, AZA/6-MP, ciclosporină, antibiotice, nicotină și terapii experimentale. Deși există o absență de studii publicate bine concepute care să susțină eficacitatea 6-MP/AZA în UC, acești agenți au fost acceptați ca un standard de tratament în tratamentul UC refractare. Pacienții care dezvoltă L-UC după renunțarea la fumat pot beneficia de terapia cu nicotină, deși datele randomizate nu susțin această intervenție ca fiind una de rutină. În plus, nicotina nu este sfătuită pentru pacienții care nu au fumat niciodată din cauza efectelor secundare ale acesteia. Puține date susțin utilizarea antibioticelor sau a probioticelor în tratamentul L-UC, dar având în vedere experiența anecdotică, acești agenți ar trebui luați în considerare.

Infliximab 5 mg/kg de inducție (0, 2 și 6 săptămâni) urmat de terapie de întreținere (la fiecare 8 săptămâni) oferă cea mai nouă opțiune de tratament pentru UC moderat până la sever activă care nu reușește cu 5-AAS și corticosteroizi. Aproape două treimi dintre pacienții cu CU la care nu reușesc să administreze 5-AAS, steroizi sau AZA/6-MP răspund la infliximab11 ; cu toate acestea, rolul acestuia la pacienții cu CU severă refractară la 5 până la 7 zile de steroizi intravenoși este mai puțin clar. Ciclosporina intravenoasă (2 până la 4 mg-kg-1-d-1) este eficientă la pacienții la care nu funcționează corticosteroizii intravenoși, dar este asociată cu efecte secundare rare și potențial amenințătoare de viață, cum ar fi nefrotoxicitatea, infecțiile oportuniste și convulsiile. Pacienții care răspund la ciclosporină au nevoie de 6-MP/AZA pentru menținerea remisiunii. În cele din urmă, pacienții cu L-UC sau UP refractari la toate terapiile medicale necesită o proctocolectomie cu ileostomie terminală sau anastomoză anală cu pungă ileală reparatoare.

Concluzii ale ghidurilor clinice

Cei mai mulți pacienți cu L-UC sau UP răspund la terapia cu 5-AAS administrată pe cale rectală. Pacienții care nu răspund la dozele standard de terapie cu 5-ASA administrat pe cale rectală pot beneficia de o creștere a dozei sau a frecvenței tratamentului. La pacienții care nu răspund la monoterapie poate fi necesară asocierea 5-ASA administrat pe cale rectală cu corticosteroizi administrați pe cale rectală sau cu agenți 5-ASA administrați pe cale orală. Dacă terapia combinată este ineficientă, atunci este necesară o reevaluare a pacientului pentru a exclude un alt proces patologic, cum ar fi infecția, hipersensibilitatea la 5-ASA sau boala Crohn.

Corticosteroizii sistemici și 6-MP/AZA sunt rezervați pentru pacienții care nu răspund la terapia administrată pe cale rectală sau la tratamentul oral cu 5-ASA. Modificatorii biologici de răspuns, în special infliximab, oferă cea mai nouă opțiune de tratament pentru CU și pot fi eficienți pentru pacienții refractari la alte medicamente. Pacienții la care toate terapiile medicale eșuează necesită o proctocolectomie.

Recunoștință

Autorii recunosc cu recunoștință asistența lui Carol R. Regueiro, MD, MSc, în pregătirea acestui manuscris.

Note ale autorului

.