Lobulul hepatic este format din celule parenchimatoase, adică hepatocite și celule neparenchimatoase. Spre deosebire de hepatocite, care ocupă aproape 80% din volumul total al ficatului și îndeplinesc majoritatea numeroaselor funcții hepatice, celulele hepatice neparenchimatoase, care contribuie doar cu 6,5% la volumul ficatului, dar cu 40% la numărul total de celule hepatice, sunt localizate în compartimentul sinusoidal al țesutului. Pereții sinusoidului hepatic sunt căptușiți de trei tipuri diferite de celule: celulele endoteliale sinusoidale (SEC), celulele Kupffer (KC) și celulele stellate hepatice (HSC, cunoscute anterior sub numele de celule de stocare a grăsimilor, celule Ito, lipocite, celule perisinusoidale sau celule bogate în vitamina A). În plus, limfocitele intrahepatice (IHL), inclusiv celulele pit, adică celulele ucigașe naturale specifice ficatului, sunt adesea prezente în lumenul sinusoidal. S-a recunoscut din ce în ce mai mult faptul că, atât în condiții normale, cât și în condiții patologice, multe funcții ale hepatocitelor sunt reglementate de substanțele eliberate de celulele neparenchimatoase vecine. Celulele endoteliale sinusoidale hepatice constituie căptușeala sau peretele sinusoidului hepatic. Acestea îndeplinesc o funcție importantă de filtrare datorită prezenței unor fenestrații mici care permit difuzia liberă a multor substanțe, dar nu și a particulelor de dimensiunea chilomicronilor, între sânge și suprafața hepatocitelor. SEC prezintă o capacitate endocitară uriașă pentru numeroși liganzi, inclusiv glicoproteine, componente ale matricei extracelulare (ECM; cum ar fi hialuronatul, fragmente de colagen, fibronectina sau proteoglicanul de sulfat de condroitină), complexele imune, transferrina și ceruloplasmina. SEC pot funcționa ca celule prezentatoare de antigen (APC) în contextul restricției MHC-I și MHC-II, cu dezvoltarea în consecință a toleranței celulelor T specifice antigenului. Acestea sunt, de asemenea, active în secreția de citokine, eicosanoide (de exemplu, prostanoide și leucotriene), endotelină-1, oxid nitric și unele componente ECM. Celulele Kupffer sunt macrofage tisulare cu localizare intrasinusoidală, cu o capacitate endocitară și fagocitară pronunțată. Ele sunt în contact permanent cu materiale particulate derivate din intestin și cu produse bacteriene solubile, astfel încât se poate anticipa un nivel sub pragul de activare a acestora în ficatul normal. Macrofagele hepatice secretă mediatori puternici ai răspunsului inflamator (specii reactive de oxigen, eicosanoizi, oxid nitric, monoxid de carbon, TNF-alfa și alte citokine) și, astfel, controlează faza timpurie a inflamației hepatice, jucând un rol important în apărarea imunitară înnăscută. Expunerea ridicată a celulelor Kupffer la produse bacteriene, în special la endotoxină (lipopolizaharidă, LPS), poate duce la producerea intensă de mediatori inflamatori și, în cele din urmă, la leziuni hepatice. Pe lângă activitățile tipice ale macrofagelor, celulele Kupffer joacă un rol important în eliminarea eritrocitelor senescente și deteriorate. Macrofagele hepatice modulează răspunsurile imune prin prezentarea antigenului, suprimarea activării celulelor T de către celulele endoteliale sinusoidale prezentatoare de antigen prin acțiuni paracrine ale IL-10, ale prostanoizilor și ale TNF-alfa, precum și prin participarea la dezvoltarea toleranței orale la superantigeni bacterieni. Mai mult, în timpul leziunilor și inflamațiilor hepatice, celulele Kupffer secretă enzime și citokine care pot afecta hepatocitele și sunt active în remodelarea matricei extracelulare. Celulele stelate hepatice sunt prezente în spațiul perisinusoidal. Ele se caracterizează prin abundența picăturilor de grăsime intracitoplasmatice și prin prezența unor procese citoplasmatice bine ramificate, care îmbrățișează celulele endoteliale și asigură în mod focalizat o dublă căptușeală pentru sinusoid. În ficatul normal, HSC stochează vitamina A, controlează turnover-ul matricei extracelulare și reglează contractilitatea sinusoidelor. Afectarea acută a hepatocitelor activează transformarea celulelor stellate quiescente în celule de tip miofibroblast care joacă un rol esențial în dezvoltarea răspunsului inflamator fibrotic. Celulele Pit reprezintă o populație de limfocite cu granulație mare asociate ficatului, și anume, celule NK (natural killer). Acestea ucid spontan o varietate de celule tumorale într-un mod nerestricționat de MHC, iar această activitate antitumorală poate fi potențată de secreția de interferon-gamma. În afară de celulele pit, ficatul adult conține și alte subpopulații de limfocite, cum ar fi celulele T gamma delta și celulele T alfa beta „convenționale” și „neconvenționale”, acestea din urmă conținând celule T NK specifice ficatului. Dezvoltarea metodelor de izolare și cultivare a principalelor tipuri de celule hepatice a permis să se demonstreze că atât celulele neparenchimatoase, cât și cele parenchimatoase secretă zeci de mediatori care exercită multiple acțiuni paracrine și autocrine. Experimentele de co-cultură și analizele efectelor mediilor condiționate asupra culturilor unui alt tip de celule hepatice au permis identificarea multor substanțe eliberate de celulele hepatice non-parenchimatoase care, în mod evident, reglează unele funcții importante ale hepatocitelor și non-hepatocitocitelor învecinate. Dintre mediatorii-cheie implicați în comunicarea intercelulară în ficat fac parte prostanoizii, oxidul nitric, endotelina-1, TNF-alfa, interleukinele și chemokinele, mulți factori de creștere (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) și speciile reactive de oxigen (ROS). În mod paradoxal, cooperarea celulelor hepatice este mai bine înțeleasă în anumite condiții patologice (de exemplu, în modelele experimentale de leziuni hepatice) decât în ficatul normal, datorită posibilității de a compara fenotipul celular în condiții in vivo și in vitro cu funcțiile organului lezat. Reglarea metabolismului vitaminei A oferă un exemplu al rolului fiziologic al interacțiunii celulare încrucișate în ficatul normal. Majoritatea (până la 80%) din totalul vitaminei A din organism este stocată în ficat sub formă de esteri de retinal cu lanț lung de acizi grași, servind drept sursă principală de retinoizi care sunt utilizați de toate țesuturile din organism. Hepatocitele sunt direct implicate în absorbția din sânge a resturilor de chilomicroni și în sinteza proteinei de legare a retinolului care transferă retinolul către alte țesuturi. Cu toate acestea, mai mult de 80% din retinoizii hepatici sunt depozitați în picăturile lipidice ale celulelor stellate hepatice. HSC sunt capabile atât de absorbție, cât și de eliberare de retinol, în funcție de starea de retinol a organismului. S-a constatat că activitatea unor enzime majore ale metabolismului vitaminei A este de multe ori mai mare pe bază de proteine în celulele stellate decât în hepatocite. În ciuda progreselor înregistrate în înțelegerea rolurilor jucate de aceste două tipuri de celule în metabolismul hepatic al retinoizilor, modul în care retinoizii se deplasează între celulele parenchimatoase, celulele stellate și plasma sanguină nu a fost pe deplin elucidat. Fluxul sanguin sinusoidal este, în mare măsură, reglementat de celulele stelate hepatice care se pot contracta datorită prezenței mușchiului neted alfa-actina. Principalele substanțe vasoactive care afectează constricția sau relaxarea HSC provin atât din surse îndepărtate, cât și de la hepatocitele vecine (monoxid de carbon, leucotriene), celulele endoteliale (endotelină, oxid nitric, prostaglandine), celulele Kupffer (prostaglandine, NO) și celulele stelate însele (endotelină, NO). Interacțiunea celulară încrucișată reflectată de modularea fină a contracției sinusoidale devine perturbată în condiții patologice, cum ar fi endotoxemia sau fibroza hepatică, prin sinteza în exces a compușilor vasoregulatori și prin implicarea unor mediatori suplimentari care acționează în mod paracrin. Ficatul este o sursă importantă a unor factori de creștere și a unor proteine de legare a factorilor de creștere. Deși hepatocitele sintetizează cea mai mare parte a factorului de creștere asemănător insulinei I (IGF-I), și alte tipuri de celule hepatice neparenchimatoase pot produce această peptidă. Expresia celulară specifică a proteinelor distincte de legare a IGF observată în ficatul uman și de șobolan oferă potențialul de reglare specifică a sintezei hepatice de IGF-I nu numai de către hormonul de creștere, insulină și IGF-I, ci și de citokine eliberate de celulele Kupffer activate (IL-1, TNF-alfa, TGF-beta) sau de celulele stellate (TGF-alfa, TGF-beta). Celulele stelate hepatice pot afecta rotația hepatocitelor prin sinteza unor semnale pozitive, dar și negative puternice, cum ar fi factorul de creștere a hepatocitelor sau TGF-beta. Deși hepatocitele par să nu producă TGF-beta, o citokină pleiotropică sintetizată și secretată în formă latentă de către celulele Kupffer și stelată, acestea pot contribui la acțiunile sale în ficat prin activarea intracelulară a TGF-beta latent și secreția izoformei biologic active. Mulți mediatori care ajung în ficat în timpul proceselor inflamatorii, cum ar fi endotoxinele, complexele imune, anafilatoxinele și PAF, cresc producția de glucoză în ficatul perfuzat, dar nu reușesc să facă acest lucru în hepatocitele izolate, acționând indirect prin intermediul prostaglandinelor eliberate de celulele Kupffer. În ficat, prostaglandinele sintetizate din acid arahidonic, în principal în celulele Kupffer, ca răspuns la diverși stimuli inflamatori, modulează metabolismul hepatic al glucozei prin creșterea glicogenolizei în hepatocitele adiacente. Eliberarea glucozei din glicogen susține cererea crescută de combustibil energetic de către celulele inflamatorii, cum ar fi leucocitele, și, în plus, permite o reînnoire sporită a glucozei în celulele endoteliale sinusoidale și în celulele Kupffer, ceea ce este necesar pentru o apărare eficientă a acestor celule împotriva microorganismelor invadatoare și a stresului oxidativ din ficat. Leucotrienele, un alt produs de oxidare a acidului arahidonic, au efecte vasoconstrictoare, colestatice și metabolice în ficat. În ficat funcționează o sinteză transcelulară de cisteinil leucotriene (LTC4, LTD4 și LTE4): LTA4, un intermediar important, este sintetizat în celulele Kupffer, preluat de hepatocite, transformat în puternicul LTC4 și apoi eliberat în spațiul extracelular, acționând în mod paracrin asupra celulelor Kupffer și a celulelor endoteliale sinusoidale. Astfel, hepatocitele sunt celule țintă pentru acțiunea eicosanoizilor și locul de transformare și degradare a acestora, dar nu pot oxida direct acidul arahidonic în eicosanoizi. (REZUMAT TRUNCHIAT)