Abstract

Deși medicina tradițională chineză (TCM) și medicina occidentală au evoluat pe baze filosofice și metode de raționament distincte, un număr tot mai mare de date științifice a început să dezvăluie puncte comune. Dovezile științifice emergente au confirmat validitatea și au identificat mecanismele moleculare ale multor teorii vechi ale MTC. Un exemplu este conceptul de „Rinichii guvernează oasele”. Aici discutăm mecanismele moleculare care susțin această teorie și semnificația sa potențială în tratarea complicațiilor bolii cronice de rinichi (CKD) și a diabetului zaharat. Două căi de semnalizare esențiale pentru metabolismul calciu-fosfat pot media efectul rinichilor în homeostazia osoasă, una necesitând producția renală de vitamina D bioactivă și cealaltă implicând o axă endocrină bazată pe Klotho exprimat de rinichi și pe factorul 23 de creștere a fibroblastelor secretat de oase. Perturbarea oricăreia dintre aceste căi poate duce la un dezechilibru calciu-fosfat și la calcificare vasculară, accelerând tulburările metabolice ale oaselor. Medicina chineză pe bază de plante este o terapie adjuvantă utilizată pe scară largă pentru tratarea IRC și a diabetului. Rezultatele noastre demonstrează efectele terapeutice și mecanismele care stau la baza unei formule din plante chinezești, extractele Shen-An, în nefropatia diabetică și osteodistrofia renală. Credem că combinația inteligentă de concepte orientale și occidentale este foarte promițătoare pentru a inspira noi idei și terapii pentru prevenirea și tratarea complicațiilor IRC și diabetului.

1. Teoria „Rinichii guvernează oasele” în medicina tradițională chineză

În medicina tradițională chineză (MTC), creșterea și dezvoltarea oaselor sunt interrelaționate cu funcția renală. Acest concept a apărut pentru prima dată în Clasicul interior al Împăratului Galben. Această carte a fost scrisă înainte de anul 100 î.Hr. dar este considerată în continuare cel mai important pilon al MTC, deoarece a stabilit teoriile fundamentale ale MTC care rămân extrem de relevante și inspiră noi idei terapeutice și astăzi. Primul capitol al Clasicului Interior a subliniat legătura intrinsecă dintre evoluția naturală a vieții umane (în ceea ce privește creșterea, dezvoltarea, reproducerea și îmbătrânirea) și schimbările în starea oaselor și faptul că ambele sunt controlate de Esența Rinichiului (adică de Kidney Jing). Aceasta este originea teoriei cunoscute sub numele de „Rinichii depozitează esența și guvernează oasele”. Pe scurt, noi o numim „Rinichii guvernează oasele.”

Semnificația „Rinichii guvernează oasele” este dublă . În sens larg, rinichii stochează Esența. Esența rinichilor este compusă din Esența de dinaintea Raiului și Esența de după Rai. Esența Pre-Heaven se referă la factorii genetici și la condițiile constituționale moștenite de la părinți înainte de naștere. Esența Post-Heaven se referă la nutriția nutritivă primită din alimente și la rezerva/surplusul fiziologic generat de funcțiile metabolice ale organismului după naștere. Esența de rinichi este substanța critică și fundamentul care stă la baza întregii vieți umane, inclusiv creșterea, dezvoltarea, reproducerea, îmbătrânirea și toate funcțiile. Esența Rinichiului generează Qi de Rinichi, care se transformă în Yin de Rinichi și Yang de Rinichi. Yang de Rinichi promovează și conduce creșterea, iar Yin de Rinichi umezește și hrănește organele și țesuturile. Ele se controlează reciproc și sunt interdependente. Interacțiunea delicată dintre cele două asigură faptul că organismul rămâne într-o stare în continuă schimbare, dar instantaneu echilibrată. Deficitul de esență de Rinichi sau perturbarea echilibrului Yin-Yang poate influența progresia bolilor cronice și accelera procesul de îmbătrânire. Pe de altă parte, în sens restrâns, Esența de Rinichi este esențială pentru dezvoltarea scheletului. Esența de Rinichi, în abundență, poate hrăni măduva osoasă și consolida structura osoasă. Deficitul de Esență de Rinichi poate contribui la închiderea târzie a fontanelei și osteomalacia la copii și la osteoporoză și risc crescut de fracturi la vârstnici.

Pe baza acestei teorii, generații de medici MTC au pus accentul pe tonifierea Esenței de Rinichi pentru tratamentul diferitelor afecțiuni osoase și boli cronice și au folosit, de asemenea, această strategie pentru a încetini procesele de îmbătrânire. Această abordare s-a dovedit în mod constant eficientă în practica clinică. De exemplu, Gu Sui Bu (Drynaria fortunei), o plantă care tonifiază rinichiul, poate promova diferențierea și maturarea osteoblastelor și poate îmbunătăți masa și rezistența osoasă . Plantele care tonifică Yang-ul rinichiului, de exemplu, Xian Mao (Curculigo orchioides), Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Ba Ji Tian (Morinda officinalis), Rou Cong Rong (Cistanche deserticola), Du Zhong (Eucommia ulmoides), Bu Gu Zhi (Psoralea corylifolia), Huang Qi (Astragalus membranaceus), Tu Si Zi (Cuscuta chinensis) și Xu Duan (Dipsacus asper), precum și plantele care tonifică Yin-ul rinichiului, de exemplu, Nu Zhen Zi (Fructus Ligustri Lucidi), oferă o protecție semnificativă pentru osteoporoza legată de vârstă și indusă de medicamente . Liao et al. au studiat 115.327 de pacienți din Taiwan care au avut fracturi nou diagnosticate . Cinci la sută dintre acești pacienți au folosit plante medicinale chinezești ca adjuvant pentru tratamentul fracturilor. Acești pacienți au avut o recuperare semnificativ mai rapidă și cheltuieli medicale mai mici în timpul celor șase luni care au urmat fracturii, în comparație cu cei care nu foloseau ierburi. În mod interesant, incidența complicațiilor cardiovasculare, a bolii pulmonare obstructive cronice, a diabetului zaharat și a accidentelor vasculare cerebrale a fost, de asemenea, semnificativ mai mică la pacienții tratați cu plante medicinale.

2. Molecular Mechanisms of „Kidneys Govern Bones”: Vitamina D și FGF23-Klotho

„Rinichii guvernează oasele” este o teorie străveche care a susținut testul timpului în practica clinică a medicinei chineze. Cu toate acestea, modul în care să înțelegem această teorie în contextul mecanismelor biochimice și moleculare ale științei moderne a fost o întrebare intrigantă.

Tratarea cu succes a rahitismului la copii și a osteomalaciei la adulți cu ajutorul vitaminei D ilustrează un rol important pe care rinichii îl joacă în homeostazia osoasă. Vitamina D3 este sintetizată în epidermă ca răspuns la UV-B, transformată în 25(OH)D3 în ficat și apoi transportată la rinichi, unde este transformată în vitamina D biologic activă, 1,25(OH)2D3, cunoscută și sub numele de calcitriol. Calcitriolul și hormonul paratiroidian (PTH) asigură un control strâns al nivelurilor plasmatice de calciu printr-o buclă de reacție negativă care reglează trei căi: absorbția intestinală, reabsorbția renală și eliberarea de calciu și fosfat la nivelul scheletului. Calcitriolul poate ridica nivelurile plasmatice de calciu și fosfat, ceea ce duce la mineralizarea scheletului și la o densitate osoasă mai mare (analizat în ). În medicina chineză, deficitul de rinichi Qi, sau funcția renală deficitară, conduce la niveluri patologic scăzute de calcitriol, ceea ce duce la osteoporoză și osteomalacie. Prin urmare, vitamina D3 este mai puțin eficientă pentru tratarea bolilor osoase cauzate de insuficiența renală cronică, deoarece nu poate fi făcută activă de rinichi. Pentru acești pacienți, calcitriolul sau analogii săi activi reprezintă o alegere mai bună de tratament .

Descoperirile din anul 2000 au identificat o nouă axă endocrină osoasă-renală, oferind o mai bună înțelegere a mecanismelor moleculare care stau la baza teoriei „Rinichii guvernează oasele”. Această axă os-rein, bazată pe FGF23 secretat de oase și Klotho exprimat de rinichi, joacă un rol crucial în metabolismul calciu-fosfat și în reglarea vitaminei D .

Factorii de creștere a fibroblastelor (FGF) sunt o familie diversă de factori intracelulari, autocrini/paracrini și endocrini care reglează creșterea, transformarea și metabolismul celular. FGF23, un membru al subfamiliei FGF19 de FGF endocrini, este secretat în principal de osteoblaste și osteocite . FGF-urile endocrine necesită cofactori pentru legarea stabilă la receptorii FGF (FGFRs) și pentru semnalizarea locală ulterioară. Profilurile de expresie ale cofactorilor determină specificitatea de semnalizare a FGF-urilor endocrine .

Un cofactor al FGF-urilor este Klotho, o proteină „anti-îmbătrânire” descoperită în 1997 . Klotho este o proteină transmembranară și cofactor pentru FGF23 și este important în homeostazia calciu-fosfat. Klotho este exprimat predominant în rinichi, în plexul coroid al creierului și în glanda paratiroidă . Klotho, exprimat în tubulii convoluți distali ai rinichilor, se leagă de receptorul FGF 1c (FGFR1c), care transformă FGFR1c într-un receptor specific FGF23 . Rinichii devin astfel un organ țintă pentru FGF23 secretat de oase.

Legarea FGF23 la Klotho/FGFR1c are două efecte fiziologice majore . În primul rând, reabsorbția renală de fosfat este inhibată, crescând excreția de fosfat și scăzând nivelul fosfatului seric. În al doilea rând, FGF23 reglează în jos producția de calcitriol în rinichi, în timp ce calcitriolul reglează în sus expresia scheletală a FGF23. Astfel, pe lângă binecunoscuta buclă de reacție negativă a PTH și a vitaminei D, FGF23 și vitamina D formează un alt mecanism de reacție negativă pentru a asigura o reglare precisă a calciului seric. Pe scurt, FGF23 reduce nivelul de vitamina D prin reglarea conversiei enzimatice a 25(OH)D3 în 1,25(OH)2D3 (calcitriol biologic activ) și 24,25(OH)2D3 (biologic inactiv). Împreună, FGF23-Klotho, vitamina D și PTH joacă roluri-cheie în menținerea homeostaziei calciu-fosfat (figura 1).

Figura 1

O diagramă simplificată care arată reglarea calciului și fosfatului seric de către hormonul paratiroidian, vitamina D și FGF23. PTH: hormon paratiroidian; PTG: glanda paratiroidiană; Ca: calciu; P: fosfat.

FGF23 și Klotho sunt, de asemenea, importante în promovarea dezvoltării și încetinirea îmbătrânirii . Șoarecii Klotho knockout și șoarecii FGF23 knockout prezintă un model similar de hiperfosfatemie și calcifiere vasculară extinsă . În plus, șoarecii Klotho knock-out prezintă o creștere redusă și o îmbătrânire prematură . Fenotipurile asociate îmbătrânirii includ osteoporoza , emfizemul pulmonar, hipogonadismul, atrofia pielii și moartea prematură . Studii recente au început să sugereze roluri similare pentru Klotho la om. De exemplu, copiii cu deficiență organică a hormonului de creștere au niveluri serice de Klotho considerabil mai scăzute decât copiii normali . Un studiu pe scară largă efectuat pe 2734 de adulți în vârstă (cu vârste cuprinse între 71 și 80 de ani) a demonstrat o corelație directă între concentrațiile plasmatice de Klotho și rezistența genunchiului în timp, sugerând rolul potențial al Klotho în modificarea rezistenței mușchilor scheletici .

Aceste constatări științifice amintesc de teoria TCM „Rinichii guvernează oasele”. Manifestările clinice ale deficitului de esență de rinichi, inclusiv oboseala, creșterea și dezvoltarea întârziată, durerea și slăbiciunea în partea inferioară a spatelui și a genunchilor și îmbătrânirea timpurie , sunt izbitor de asemănătoare cu fenotipul deficitului de Klotho. Prin urmare, propunem că Klotho stă, cel puțin parțial, la baza conceptului de Kidney Essence . Conform acestei teorii, Kidney Essence se transformă în Kidney Qi, ceea ce, la nivel molecular, corespunde transformării lui Klotho de către FGFR1c într-un receptor FGF23 de mare afinitate, care se leagă de FGF23 pentru a îndeplini funcția de reglare a metabolismului calciu-fosfat. Cu alte cuvinte, procesul „rinichii guvernează oasele” este în parte realizat de Klotho exprimat de rinichi și de FGF23 derivat din oase. Qi de rinichi generează în continuare Yang de rinichi și Yin de rinichi. 1,25(OH)2D3 se aseamănă cu funcția lui Kidney Yang în promovarea creșterii și a rezistenței osoase, în timp ce 24,25(OH)2D3, inactivă din punct de vedere biologic, se aseamănă cu Kidney Yin în rolul său de a limita producția de 1,25(OH)2D3. Medicina chineză, într-un mod simplificat, consideră că reglarea complexă a homeostaziei calciului-fosfat face parte din echilibrul Yin-Yang reglementat de Esența Rinichiului.

Klotho este prezentă și ca formă solubilă. Studii convingătoare demonstrează că principala sursă de Klotho solubilă este reprezentată de rinichi . Nivelurile de Klotho solubil în urină și sânge sunt puternic corelate cu expresia Klotho renală la rozătoare . Deși Klotho poate fi produs și de glanda paratiroidă, îndepărtarea chirurgicală a glandei paratiroide la oamenii cu insuficiență renală cronică nu a avut niciun efect semnificativ asupra nivelurilor de Klotho solubil . Deoarece Klotho solubil este ușor de detectat și o scădere a nivelului său a demonstrat corelații semnificative în fazele incipiente ale bolilor cardiovasculare și renale , acesta a captat atenția ca un potențial marker de diagnostic precoce pentru aceste boli.

3. Boala cronică de rinichi, diabetul zaharat, tulburarea metabolică osoasă și FGF23-Klotho

Pe baza teoriilor TCM, deoarece rinichii guvernează oasele, putem deduce că orice afecțiune cronică cu deficit de esență renală va duce probabil la tulburări osoase. Într-adevăr, studii științifice recente au furnizat dovezi convingătoare pentru a susține această noțiune. Boala cronică de rinichi (CKD) și diabetul zaharat sunt două exemple care demonstrează relația dintre Deficiența de esență renală și metabolismul osos anormal.

CKD, definită ca o pierdere treptată a funcției renale în timp, este o problemă de sănătate publică globală care afectează 5-10% din populația mondială . IRC progresează în 5 stadii de severitate, caracterizate prin nivelurile ratei de filtrare glomerulară (GFR), proteinurie și anomalii patologice ale rinichilor. Stadiul 5 al IRC, cunoscut și sub numele de insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD), necesită dializă sau transplant renal. Din perspectiva MTC, deficitul de esență renală este o caracteristică principală a IRC.

Diabet zaharat a devenit o epidemie a timpurilor moderne. În special, diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) afectează 370 de milioane de persoane din întreaga lume . China a fost una dintre primele culturi care a recunoscut diabetul . Teoria MTC definește deficiența în Esența Rinichiului ca fiind o cauză principală a diabetului, prin incapacitatea de a genera suficient Qi de Rinichi pentru a controla metabolismul glucozei. Această deficiență în Esența Rinichiului este și mai pronunțată în nefropatia diabetică. În ciuda unui control mai bun al nivelului de glucoză din sânge prin medicamente, 42% dintre pacienții americani cu diabet zaharat dezvoltă o afecțiune renală . Nefropatia diabetică este cea mai frecventă cauză de IRC în țările dezvoltate, reprezentând 25-40% din cazurile de ESRD .

Dezordinea osoasă metabolică este frecventă în IRC și diabet. Ea se poate manifesta sub diferite forme, inclusiv metabolismul anormal al calciului-fosfatului, calcifierea vasculară și osteodistrofia renală.

Calcificarea vasculară este o prezentare prevalentă, dar ascunsă a bolii osoase, care de fapt este o formă de osificare intravasculară, extrascheletală, ectopică. Fiind un factor de risc independent pentru morbiditate și mortalitate, calcifierea vasculară este deosebit de frecventă în ESRD și T2DM și contribuie la complicațiile microvasculare și macrovasculare ale diabetului . Deși a fost considerată cândva un proces pasiv de depunere a calciului pe peretele vascular, o multitudine de studii realizate începând cu anii 1990 au demonstrat în mod clar că calcifierea vasculară este un proces fiziopatologic reglementat în mod activ care recapitulează condroosteogeneza în arterele și valvele aterosclerotice (revizuit în ).

Deficiența de Klotho, ca parte a deficienței de esență renală, este prezentă pe scară largă în insuficiența renală cronică și în diabet și poate juca un rol important în dezvoltarea tulburărilor metabolice osoase. Multe studii au demonstrat o scădere concomitentă la pacienții cu IRC a expresiei Klotho și a funcției renale . S-a constatat că nivelurile Klotho solubile sunt corelate pozitiv cu GFR și corelate negativ cu nivelurile de albumină din urină. Niveluri serice mai scăzute de Klotho sunt, de asemenea, adesea observate la subiecții diabetici, iar acest lucru este deosebit de evident în prezența nefropatiei diabetice, atunci când funcția renală s-a deteriorat .

După cum s-a discutat mai sus, deficitul de Klotho în rinichi duce la reducerea semnalizării mediate de FGF23. Prin urmare, se întrerupe legătura încrucișată dintre rinichi și oase. Mecanismele care reglează homeostazia calciului-fosfat și, în special, care previn hiperfosfatemia sunt întrerupte. În consecință, apare un dezechilibru calciu-fosfat, care se manifestă prin hiperfosfatemie și hipocalcemie. Pe de o parte, acest dezechilibru stimulează depunerea intravasculară de calciu și fosfat și diferențierea osteocondrocitică, accelerând calcifierea vasculară, ceea ce, la rândul său, agravează complicațiile microvasculare și macrovasculare ale diabetului. Pe de altă parte, procesul normal de mineralizare osoasă este perturbat, precipitând dezvoltarea tulburării minerale și osoase a IRC (CKD-MBD) (revizuit în ).

Semnificația Klotho și FGF23 rezidă parțial în posibilitatea ca dereglarea lor să reprezinte cele mai timpurii modificări în IRC și nefropatia diabetică, înainte de modificările detectabile ale vitaminei D și PTH și mult mai devreme decât apariția hiperfosfatemiei și hipocalcemiei . Deficitul de Klotho, datorat fie unor niveluri reduse de expresie, fie unor polimorfisme genetice care reduc capacitatea de legare a FGF23 , poate duce la rezistență la FGF23 și la creșteri compensatorii ale FGF23 serice. Aceasta, la rândul său, contribuie la o scădere a calcitriolului și la o creștere secundară a PTH, perturbând și mai mult metabolismul calciu-fosfat (figura 2). Astfel, deficitul de Klotho este o etapă timpurie cheie în progresia bolii renale și un factor crucial în dezvoltarea complicațiilor diabetice . Prin urmare, Klotho nu este doar un marker de diagnostic precoce, ci și o țintă terapeutică promițătoare pentru IRC și diabet. De fapt, cele mai recente studii care explorează creșterea Klotho în modele animale de diabet și nefropatie diabetică au arătat rezultate promițătoare în protejarea celulelor insulelor pancreatice și în reducerea fibrozei renale .

Figura 2

Consecințe ale întreruperii semnalizării FGF23-Klotho. Rețineți că acesta este un proces complex multifactorial în mai multe etape.

4. Medicină chineză pe bază de plante pentru nefropatia diabetică și IRC

Cum deficitul de esență renală este o cauză a diabetului, precum și o consecință a nefropatiei diabetice și a IRC, îmbunătățirea funcțiilor renale prin tonifierea esenței renale cu ajutorul plantelor medicinale este o strategie importantă de tratament TCM. Astfel de formulări pe bază de plante au fost utilizate pe scară largă în China continentală și în Taiwan ca terapie adjuvantă pentru tratarea diabetului și a IRC .

Un studiu recent a arătat că, în perioada 1998-2008, 4% din populația din Taiwan a avut T2DM, dintre care 13,9% au folosit plante medicinale chinezești pentru a completa tratamentele convenționale. Acești pacienți cu T2DM au avut un risc semnificativ mai mic de insuficiență renală în comparație cu cei care nu au utilizat medicina pe bază de plante. Un alt studiu a testat capsulele Tianqi, o formulă din plante chinezești care conține 10 ingrediente vegetale, la 420 de subiecți cu toleranță scăzută la glucoză într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. La sfârșitul celor 12 luni de tratament, procentul de subiecți care aveau o toleranță normală la glucoză a fost considerabil mai mare în grupul Tianqi (63,13%) față de grupul placebo (46,60%). Tianqi a redus riscul de a dezvolta T2DM cu 32,1%. Nu au fost observate toxicitate sau efecte adverse severe. Acest studiu a demonstrat siguranța Tianqi și potențialul său de prevenire a diabetului la subiecții cu toleranță deficitară la glucoză.

Studiile noastre clinice au demonstrat, de asemenea, valoarea terapeutică a plantei medicinale chinezești pentru tratarea și prevenirea IRC. Un exemplu sunt extractele de Shen-An, o formulă pe bază de plante care tonifică rinichii și elimină toxinele, care, așa cum am demonstrat, îmbunătățește funcția renală și simptomele clinice la pacienții cu insuficiență renală cronică .

Potrivit MTC , deficitul de esență renală în nefropatia diabetică și în IRC duce la incapacitatea rinichilor de a reține substanțele esențiale (de exemplu, albumina și globulele roșii) și de a elimina turbiditatea (adică deșeurile metabolice). Ca urmare, apar proteinuria și hematuria, iar în sânge se acumulează niveluri ridicate de produse reziduale. Această noțiune este similară cu înțelegerea patogenezei IRC în medicina occidentală. Prin urmare, strategia MTC pentru tratarea IRC este de a tonifia rinichii și de a scurge turbiditatea, cu alte cuvinte, de a îmbunătăți funcția renală și de a facilita eliminarea produselor reziduale. Formularea Shen-An reflectă acest concept.

Extractele de Shen-An cuprind trei ingrediente, Yin Yang Huo (Herba Epimedii), Huang Qi (Astragalus membranaceus) și Da Huang (Rheum officinale, cunoscut și sub numele de rubarbă chinezească). Herba Epimedii acționează ca plantă principală, Astragalus membranaceus acționează ca plantă adjunctă, iar Rheum officinale acționează ca plantă asistentă și trimisă în ierarhia lor de importanță. Herba Epimedii, Astragalus membranaceus și Rheum officinale se amestecă în proporție de 2 : 2 : 1 în greutate de plante uscate. Procesul de extracție semibionică (SBE) a fost utilizat pentru a maximiza rata de extracție a ierburilor șef și adjunct . Condiția optimă de extracție a fost extracția în apă timp de 5 ore, conținând 3 etape consecutive, adică extracție la pH2 timp de 2 ore, extracție la pH7 timp de 2 ore și extracție la pH9 timp de 1 oră. Ratele de extracție ale Herba Epimedii și Astragalus membranaceus au fost de 95,95% și, respectiv, 95,62%.

Herba Epimedii este o plantă importantă în practica TCM pentru tonifierea Yang-ului rinichiului și întărirea oaselor. Icariina, principalul compus bioactiv din Herba Epimedii, are numeroase activități terapeutice care sunt osteoprotectoare, neuroprotectoare, imunoprotectoare și cardioprotectoare și care susțin funcțiile de reproducere . De asemenea, au fost demonstrate efecte protectoare în nefropatia diabetică experimentală . De asemenea, Astragalus membranaceus conține o gamă largă de constituenți cu activități biologice . Printre aceștia, saponina IV din astragalus (cunoscută și sub numele de astragalozidă IV) poate ameliora proteinuria și fibroza renală în modelele de nefropatie diabetică la rozătoare . Utilizarea tradițională a Rheum officinale constă în drenarea turbidității și detoxifierea organismului. Studii recente au identificat mecanismele sale nefroprotectoare, în principal prin promovarea excreției toxinei uremice prin colon și atenuarea fibrozei interstițiale renale . Împreună, aceste trei ingrediente îmbunătățesc funcția renală și elimină produsele reziduale.

Am efectuat o serie de experimente pentru a înțelege mecanismele terapeutice ale Shen-An în nefropatia diabetică și în IRC. În primul rând, am investigat Shen-An într-un model de șoarece de nefropatie diabetică indusă de streptozotocină, comparând trei doze de Shen-An și irbesartan (un antagonist al receptorilor de angiotensină II) . În urma administrării prin gavare timp de 4 săptămâni, extractele de Shen-An nu au avut niciun efect asupra glicemiei, dar au redus semnificativ albumina din urină, creatinina serică (SCr) și indicele de scleroză glomerulară. Cel mai avantajos rezultat a fost observat cu doza mai mare de Shen-An, care a fost comparabilă cu cea de irbesartan. Experimentele ulterioare au arătat că efectul nefroprotector al Shen-An a fost corelat cu suprimarea proteinei activatoare de transcripție 1 (AP-1), a factorului de creștere transformator β1 (TGF-β1) , și a expresiei produselor finale de glicare avansată (AGE) în rinichi.

Am investigat apoi efectul Shen-An într-un model de șobolan de osteodistrofie renală indusă prin nefrectomie 5/6 și aport de apă cu conținut ridicat de fosfor . La o lună după nefrectomia 5/6, șobolanii cu rinichi remanent care au consumat apă cu conținut ridicat de fosfor au început să dezvolte insuficiență renală (evidențiată prin creșteri marcante ale azotului ureei din sânge (BUN) și SCr și o scădere semnificativă a ratei de eliminare a creatininei (CCR) și a hemoglobinei), hiperfosfatemie, hipocalcemie și hiperparatiroidism, toate acestea continuând să se agraveze în timpul perioadei de studiu. Acești șobolani au prezentat, de asemenea, modificări histopatologice extinse la nivelul rinichiului remanent și au dezvoltat osteodistrofie, cu o pierdere a densității minerale osoase (BMD). Așa cum era de așteptat, s-a înregistrat o scădere semnificativă a expresiei Klotho renale și o creștere a expresiei FGF23 scheletice. Două doze de Shen-An și o doză de calcitriol au fost începute la o lună după nefrectomia 5/6 și continuate timp de 8 săptămâni. La sfârșitul studiului, Shen-An a corectat parțial modificările anormale ale nivelurilor serice de calciu, fosfat și fosfatază alcalină, a redus deteriorarea patologică a rinichiului și a îmbunătățit semnificativ funcțiile renale (BUN, SCr și CCR), anemia (hemoglobina) și densitatea osoasă (BMD). Aceste îmbunătățiri au fost însoțite de restaurarea parțială a expresiei Klotho renale și de inhibarea producției anormal de ridicate de FGF23. Este demn de remarcat faptul că ambele doze de Shen-An au oferit o protecție mai mare decât calcitriolul, iar doza mică de Shen-An a fost mai bună decât doza mare.

Astfel, cercetarea noastră a demonstrat că extractele de Shen-An pot întârzia în mod eficient progresia nefropatiei diabetice și pot îmbunătăți metabolismul calciu-fosfat și funcțiile renale în osteodistrofia renală. Efectul său este comparabil cu sau mai bun decât cel al irbesartanului și calcitriolului. Mecanismele care stau la baza impactului său protector pot implica creșterea expresiei Klotho renale, scăderea expresiei FGF23 scheletice și reducerea AP-1, TGF-β1 și AGE în rinichi.

5. Rezumat

Vitamina D și căile de semnalizare FGF23-Klotho au oferit o perspectivă importantă asupra bazei științifice a teoriei MTC „Rinichii guvernează oasele” și ne-au ajutat să înțelegem cum evoluează complicațiile vasculare și tulburarea metabolică osoasă în IRC și diabetul zaharat. Medicina chineză pe bază de plante, cum ar fi extractele de Shen-An, pare să își exercite efectele terapeutice în tratarea nefropatiei diabetice și a osteodistrofiei renale cel puțin parțial prin aceste mecanisme.

Este important de subliniat faptul că, odată cu o mai bună conștientizare și diagnosticare a diabetului, precum și cu utilizarea pe scară largă a medicamentelor de scădere a glucozei, majoritatea pacienților diabetici au nivelurile de glucoză din sânge bine gestionate. Simptomele tipice, de exemplu, poliurie, polidipsie și polifagie, nu mai sunt prevalente. Cu toate acestea, în ciuda acestor progrese, complicațiile microvasculare și macrovasculare continuă să se dezvolte și au devenit principalele cauze de morbiditate și mortalitate la diabetici. De asemenea, situația actuală a tratamentului IRC nu este încurajatoare. Nu există un tratament pentru IRC. Strategiile actuale care se bazează pe blocarea sistemului renină-angiotensină (SRA) nu pot decât să întârzie apariția ESRD și provoacă adesea efecte secundare grave. Prin urmare, există o nevoie urgentă de tratamente mai bune pentru ambele boli.

Este speranța noastră că un studiu reînnoit al teoriilor MTC, al formulărilor pe bază de plante și al ingredientelor va inspira noi idei și terapii pentru tratamentul diabetului și al IRC. Nu numai că medicina integrativă poate îmbunătăți nivelul de glucoză din sânge și funcția renală, dar credem, de asemenea, că combinarea abilă a conceptelor orientale și occidentale este foarte promițătoare pentru a facilita descoperirea unor abordări noi care să prevină și să trateze în mod eficient complicațiile pe termen lung ale diabetului și CKD.

Interesele concurente

Autorii declară că nu au interese concurente.

Recunoștințe

Această cercetare a fost susținută de Fundația Națională de Științe Naturale din China, Proiectul nr. 81573907, și de Fundația de Științe Naturale a Provinciei Hubei, Proiectul cheie nr. 2010CDA033.