I. Problemă/condiție.

Testările de laborator de rutină sunt efectuate destul de frecvent în spital atât în scop diagnostic la pacienții simptomatici, cât și în scop de screening la pacienții asimptomatici. Multe dintre aceste teste de screening includ acum fosfataza alcalină serică; deși această enzimă este prezentă în țesuturile din tot corpul, ea este cel mai adesea ridicată la pacienții cu afecțiuni hepatice și osoase. Această testare frecventă a dus la o creștere spectaculoasă a numărului de rezultate normale și anormale ale testelor chimice care trebuie evaluate de către medici.

Valorile de referință normale de laborator sunt definite ca fiind cele care apar în limita a două deviații standard față de media calculată dintr-o populație „normală”. Prin urmare, prin definiție, 5% dintre pacienții normali vor avea anomalii ale oricărui test dat (2,5% sunt peste și 2,5% sunt sub cele două deviații standard definite). Un alt mod de a spune acest lucru este că 1 din fiecare 20 de teste comandate poate fi anormal pentru intervalul de referință, dar normal pentru populația măsurată. Este important de subliniat faptul că rezultatele fals pozitive sunt mai probabile la pacienții care au o probabilitate pretest scăzută de a avea o boală.

Fosfatazele alcaline sunt un grup de metaloenzime de zinc care catalizează hidroliza esterilor de fosfat cu distribuție tisulară extinsă. După cum sugerează și numele, această enzimă funcționează cel mai bine la un pH alcalin și, prin urmare, enzima este practic inactivă în sânge. Fosfatazele alcaline acționează prin scindarea fosforului, creând un mediu alcalin. Ele se găsesc predominant în ficat și oase, enzimele intestinale contribuind cu până la 20% din activitatea totală; alte paturi tisulare includ rinichiul, placenta, cortexul suprarenale, plămânul.

Originea fosfatazei alcaline serice a interesat mulți lucrători încă de când H. D. Kay (1929) și W.M. Roberts (1930) au demonstrat că activitatea serică crescută a fost găsită în anumite afecțiuni osoase și hepatobiliare. De mult timp s-a realizat că fosfataza alcalină serică provine din țesuturile bogate în această enzimă, iar originea acestei enzime este strâns legată de cea a mecanismelor prin care activitatea serică este crescută în sănătate și în boală.

Pentru a oferi asistență medicală de înaltă calitate, eficientă din punct de vedere al costurilor (fiscale și nefiscale), o abordare rațională pentru evaluarea adecvată a fosfatazei alcaline serice crescute este esențială pentru toți medicii practicieni. Interpretarea tuturor testelor medicale trebuie realizată în contextul clinic al pacientului. Astfel, evaluarea inițială pentru un pacient cu o fosfatază alcalină crescută trebuie să implice o evaluare a simptomelor pacientului, a factorilor de risc, a afecțiunilor concomitente, a medicamentelor sau a consumului de droguri, a istoricului și a rezultatelor examenului fizic și chiar luarea în considerare a faptului că ar putea exista o posibilă eroare de laborator.

A. Care este diagnosticul diferențial pentru această problemă?

Fosfataza alcalină este distribuită pe scară largă în organism și, în mod normal, este abundentă în parenchimul hepatic, în osteoblaste, în mucoasa intestinală, în celulele placentare și în epiteliul renal. Deși importanța primară pentru măsurarea fosfatazei alcaline este de a verifica posibilitatea unei afecțiuni osoase sau a unei afecțiuni hepatice, formarea unui diagnostic diferențial ar trebui să se concentreze pe patologia (a se vedea mai jos pentru cauzele creșterilor normale, fiziologice) care se găsește în fiecare locație în care se găsesc enzimele. Deoarece fosfataza alcalină este de obicei măsurată colectiv în cadrul „testelor funcției hepatice”, poate fi util să începem prin a organiza diagnosticele în cauze hepatobiliare și non-hepatobiliare ale fosfatazei alcaline crescute.

Cauzele hepatobiliare ale fosfatazei alcaline crescute pot fi împărțite în continuare în boli hepatice colestatice/congestive sau boli hepatice infiltrative:

Boala colestatică/congestivă:

• Obstrucția căilor biliare (intrahepatică sau extrahepatică)

• Hepatită (virală, parazitară, indusă de alcool, asociată abcesului)

• Ciroză biliară primară

• Colangită sclerozantă primară

• Indusă de medicamente (inclusiv nutriție parenterală totală)

• Hepatopatie congestivă/insuficiență cardiacă congestivă

• Non-septicemie hepatobiliară

• Colestază postoperatorie

• Respingere de organ după transplant

• Ductolopenie biliară la adult

• Tulburări ereditare ale colestazei

Boală infiltrativă:

• Metastaze la ficat

• Malignitate primară (limfom, carcinom hepatocelular)

• Sarcoidoză, tuberculoză, și alte boli granulomatoase

• Fată grasă

• Amiloidoză

Cauzele non-hepatobiliare ale fosfatazei alcaline crescute pot fi împărțite în continuare în boli osteoblastice/bolile osoase și boli non osoase, non hepatice:

Boala osteoblastică/bolile osoase:

• Boala lui Paget (cunoscută istoric ca osteită deformantă)

• Creșterea osoasă fiziologică și patologică (fractură de vindecare, tumori osoase osteoblastice, cancer metastatic la os, mielom, osteomalacie)

• Hipertiroidism

• Hiperparatirodism (osteita fibroasă chistică)

• Cronic osteomielită

• Deficiența de vitamina D

• Tratamentul osteoporozei

• Acromegalie

Nu-osoase, boli altele decât cele hepatice:

• Inflamație gastrointestinală (ulcerații, boală inflamatorie intestinală)

• Cancer (bronhogen, mamar, de sân, de colon, ovarian, cervical, prostată)

• Hiperfosfatemie

• Anemie pernicioasă

• Infarct miocardic, renal și, uneori, pulmonar

• Insuficiență renală (osteodistrofie renală, scăderea clearance-ului)

B. Descrieți o abordare/metodă de diagnosticare a pacientului cu această problemă.

Când se detectează o creștere a fosfatazei alcaline serice, aceasta trebuie interpretată în contextul clinic al constatărilor istorice și al examenului fizic al pacientului. Activitatea enzimatică a fosfatazei alcaline este stimulată în țesuturi în timpul metabolismului activ și, ca atare, există atât cauze fiziologice, cât și patologice ale creșterilor acestei enzime. Prin urmare, primul pas în abordarea diagnostică ar trebui să fie evaluarea cauzelor fiziologice ale acestei creșteri.

1. Evaluați cauzele fiziologice ale creșterilor:

Măsurați în stare de post: Nivelul seric al fosfatazei alcaline poate crește (până la de două ori limita superioară a normalului) după ingestia de alimente, în special la acei pacienți cu grupa sanguină O sau B, ca urmare a izoenzimei intestinale.

Utilizați populații de referință adecvate vârstei pentru intervale: La copii, activitatea fosfatazei alcaline serice este considerabil crescută și se corelează bine cu rata de creștere osoasă. În plus, pacienții cu vârsta de peste 60 de ani au valori ceva mai mari (până la de 1,5 ori mai mari decât cele normale) decât adulții mai tineri. În prezent, sunt necesare intervale de referință separate doar pentru copii, în funcție de vârstă și sex; un singur interval de referință este adecvat pentru adulții cu vârsta de peste 25 de ani.

Utilizați intervale de referință adecvate pentru pacientele gravide: Femeile aflate în al treilea trimestru de sarcină au niveluri ridicate de fosfatază alcalină (creșteri de până la 2-3 ori mai mari decât normalul) din cauza unui aflux de fosfatază alcalină placentară. Este necesar un interval de referință separat pentru pacientele gravide.

Asigurați-vă o cauză non-genetică din istoricul familial: Există rapoarte despre o creștere familială benignă a nivelurilor serice de fosfatază alcalină din cauza unor niveluri crescute de fosfatază alcalină intestinală.

2. Determinați sursa fosfatazei alcaline:

Din cauza diverselor surse ale enzimei, primul pas în determinarea unui nivel ridicat de fosfatază alcalină non-fiziologic este identificarea sursei de creștere. Separarea electroforetică în izoenzime distincte pe gel de poliacrilamidă sau Sepharose este cea mai sensibilă și specifică modalitate de a face acest lucru; cu toate acestea, aceste teste nu sunt disponibile pe scară largă și nu sunt utilizate în mod obișnuit. Originea hepatică poate fi, în aceste cazuri, evaluată prin obținerea unui nivel seric al γ-glutamiltransferazei sau al 5′-nucleotidazei.

Ambele niveluri ale acestor enzime sunt de obicei crescute în paralel cu creșterea nivelului fosfatazei alcaline la pacienții cu tulburări hepatobiliare. Constatarea unui nivel seric ridicat al fosfatazei alcaline, dar un nivel seric normal al γ-glutamiltransferazei sau al 5′-nucleotidazei trebuie să determine o evaluare a cauzelor non-hepatobiliare ale creșterii fosfatazei alcaline.

Alternativ, sursa poate fi identificată folosind teste care implică denaturarea termică a enzimei. Constatarea unui nivel ridicat al fosfatazei alcaline serice la un pacient cu o fracție termostabilizată sugerează cu tărie că sursa este placenta sau o tumoră (izoenzima Regan). Susceptibilitatea la inactivarea prin căldură crește, respectiv, pentru fosfatazele alcaline intestinale, hepatice și osoase, cea osoasă fiind de departe cea mai sensibilă. Acest test nu este fiabil și nu este nici sensibil și nici specific ca și testele de mai sus.

3. Evaluați creșterea specifică tisulară a fosfatazei alcaline:

Fosfataza alcalină hepatică:

Dacă se stabilește că excesul de fosfatază alcalină este de origine hepatică, pacientul trebuie evaluat pentru boala hepatică colestatică sau infiltrativă. Testele inițiale ar trebui să includă o ecografie a cadranului superior drept, care poate evalua canalele biliare, precum și parenchimul ficatului, precum și un anticorp antimitocondrial, care este foarte sugestiv pentru ciroza biliară primară.

O constatare a unei dilatații biliare sugerează prezența obstrucției arborelui biliar. În acest context, sau în prezența coledocolitiazei, colangiopancreatografia endoscopică retrogradă ar trebui să fie următorul test pentru a identifica cauza obstrucției și, dacă este posibil, pentru a interveni.

Pacienții cu anticorpi antimitocondriali serici trebuie să fie supuși unei biopsii hepatice pentru a confirma diagnosticul de ciroză biliară primară.

Dacă atât anticorpii antimitocondriali serici sunt negativi, cât și ecografia cvadrantului superior drept nu relevă nicio anomalie, evaluați gradul de creștere a nivelului fosfatazei alcaline serice. Dacă nivelul este >50% peste nivelul normal pentru mai mult de 6 luni, se recomandă o biopsie hepatică și fie colangiopancreatografie endoscopică retrogradă, fie colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică. Dacă nivelul fosfatazei alcaline este mai mic decât acesta, rezultatele tuturor celorlalte teste ale enzimelor hepatice sunt normale și pacientul nu prezintă simptome, se poate continua doar cu observația.

Fosfataza alcalină non-hepatică:

Pentru că creșterile fosfatazei alcaline serice provin predominant din ficat și din oase, trebuie să se urmărească concentrarea asupra cauzelor izoenzimelor osoase crescute dacă se stabilește că nivelul crescut este de origine non-hepatică și nu există o altă sursă clară.

Izoenzima osoasă este crescută ca urmare a creșterii activității osteoblastice. Valorile totale cele mai ridicate au fost atribuite bolii Paget și osteomalaciei/rahitismului, nivelurile fiind corelate cu amploarea bolii pe studiile scheletale și cu parametrii de resorbție osoasă. Dincolo de aceste procese patologice, evaluarea sănătății scheletului și a tulburărilor osoase specifice trebuie urmărită în contextul clinic al pacientului.

De asemenea, în ceea ce privește diagnosticul cauzelor non osoase și non hepatice ale fosfatazei alcaline crescute, bilanțul de diagnostic are potențialul de a fi vast și trebuie să fie ghidat de contextul clinic al pacientului.

Informații istorice importante în diagnosticul acestei probleme.

O anamneză medicală completă este probabil cea mai importantă parte a evaluării pacientului cu niveluri serice ridicate ale fosfatazei alcaline, concentrându-se în special asupra cauzelor comune, așa cum s-a menționat mai sus.

În ceea ce privește cauzele hepatice ale fosfatazei alcaline ridicate, anamneza clinică trebuie să se concentreze asupra simptomelor bolii hepatice – natura lor, modelul de apariție și progresie – și asupra factorilor de risc asociați. Simptomele bolii hepatice includ simptome constituționale, cum ar fi oboseala, slăbiciune, greață, lipsa poftei de mâncare, stare de rău, precum și simptome mai specifice ficatului, cum ar fi icterul, urina închisă la culoare, scaunele deschise, mâncărimile, durerile abdominale și balonarea. Principalii factori de risc care ar trebui căutați în anamneză includ detalii despre consumul de alcool, medicamente (inclusiv compuși din plante, medicamente prescrise, medicamente ilicite și medicamente eliberate fără prescripție medicală), obiceiuri personale, activitate sexuală, călătorii, expunere parenterală, intervenții chirurgicale recente, istoricul călătoriilor recente și istoricul familial de boală hepatică.

Evaluarea cauzelor osteoblastice/ osoase ar trebui să se concentreze asupra simptomelor de durere osoasă, istoric de fracturi, deformări osoase, spasme musculare, crampe, dificultăți de mers, artrită și amorțeală/ furnicături. Cu toate acestea, mulți dintre acești pacienți sunt asimptomatici.

Maniere de examinare fizică care sunt susceptibile de a fi utile în diagnosticarea cauzei acestei probleme.

Examinarea fizică de obicei completează mai degrabă decât înlocuiește necesitatea unor abordări diagnostice suplimentare în timpul evaluării unei fosfataze alcaline serice crescute. Constatările tipice în boala hepatică sunt icter, hepatomegalie, sensibilitate hepatică, splenomegalie, angiomate în formă de păianjen, eritem palmar, excoriații, epuizare musculară, ascită, edem, vene abdominale dilatate, asterixis, confuzie, ginecomastie, atrofie testiculară. Examenul scheletului poate evidenția sensibilitate osoasă sau deformări.

Teste de laborator, radiografice și alte teste care sunt susceptibile de a fi utile în diagnosticarea cauzei acestei probleme.

Vezi mai sus în abordarea diagnostică.

C. Criterii de diagnosticare a fiecărui diagnostic din metoda de mai sus.

Având un indice ridicat de suspiciune pentru anumite boli ajută la orientarea demersului diagnostic. Sunt incluse metodele de diagnostic legate de bolile comune care se prezintă cu fosfatază alcalină serică crescută:

Boala hepatică colestatică/congestivă:

• Obstrucția căilor biliare:Dilatarea poate fi vizualizată inițial prin ecografie și confirmată prin colangiopancreatografie endoscopică retrogradă sau colangiopancreatografie prin rezonanță magnetică, care poate fi, de asemenea, capabilă să diagnosticheze etiologia.

• Ciroza biliară primară:Prezența anticorpilor antimitocondriali în contextul unei fosfataze alcaline crescute, fără anomalii evidente, ar trebui să determine efectuarea unei biopsii hepatice care să demonstreze distrugerea canalelor biliare și colangita granulomatoasă, care este atât diagnostică, cât și importantă în stadializarea bolii.

• Colangita sclerozantă primară: p-ANCA este pozitivă la majoritatea pacienților, deși colangiopancreatografia endoscopică retrogradă sau colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică care demonstrează stricturi multifocale ale canalelor biliare cu perle este diagnostică.

• Indusă de medicamente: există mai mult de 600 de medicamente care au fost raportate ca putând provoca leziuni hepatice. Este important să fii conștient de efectele secundare ale medicamentelor (cu și fără prescripție medicală). Diagnosticul leziunilor hepatice induse de medicamente necesită adesea excluderea cauzelor virale, toxice, cardiovasculare, ereditare și maligne. Adesea, în practica clinică, se efectuează o încercare fără medicamentul suspectat, urmată de reverificarea fosfatazei alcaline serice.

Boala hepatică infiltrativă:

Malignitate primară și metastaze hepatice:Aceste leziuni sunt de obicei demonstrate pe ecografie, ocazional necesită biopsie pentru un diagnostic tisular

Sarcoidoză:Leziunile pot fi observate pe ecografie, necesitând adesea o biopsie hepatică, care demonstrează granuloamele noncazante caracteristice, pentru a le distinge de malignitate. Trebuie să aibă loc, de asemenea, excluderea medicamentelor și a altor cauze de boală granulomatoasă.

Feat gras: Diferite metode radiografice pot detecta prezența grăsimii în interiorul ficatului, frecvent observată la ecografia cvadrantului superior drept. Ficatul gras poate fi asociat cu obezitatea, diabetul, ingestia de alcool, chimioterapia.

Amiloidoză:Hepatomegalia poate fi demonstrată pe studii radiografice care pot arăta o afectare neomogenă a ficatului. Biopsia hepatică care demonstrează birefringența cu colorația cu roșu Congo stabilește diagnosticul; cu toate acestea, nu stabilește tipul de amiloidoză. Ca atare, biopsiile adipoase, cutanate sau rectale sunt preferate, dacă este posibil.

Boala osteoblastică/ osoasă:

Boala lui Paget: Diagnosticul se face în primul rând prin demonstrarea deformărilor osoase caracteristice pe imagistica radiologică în contextul markerilor serici ai turnover-ului osos.

Creșterea osoasă fiziologică și patologică: De obicei, diagnosticul este confirmat cu studii radiografice.

Hipertiroidism: Se diagnostichează cu măsurarea serică a hormonului de stimulare tiroidiană și a tiroxinei.

Hiperparatiroidism: Diagnosticați cu măsurarea serică a calciului și a hormonului paratiroidian.

D. Teste diagnostice suprautilizate sau „irosite” asociate cu evaluarea acestei probleme.

N/A

A. Managementul problemei clinice Fosfatază alcalină crescută.

Rarori medicul va întâlni condiții de urgență cu o fosfatază alcalină crescută izolată care trebuie tratată înainte de efectuarea unui bilanț de diagnostic adecvat. În condițiile de urgență asociate cu o fosfatază alcalină crescută (de exemplu, insuficiență hepatică acută, septicemie non-hepatobiliară, tirotoxicoză), vor exista alte constatări mai specifice care să ajute la orientarea medicului către planuri de tratament specifice.

B. Capcane comune și efecte secundare ale managementului acestei probleme clinice.

N/A

IV. Care sunt dovezile?

„AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. „Current Diagnosis and Treatment in Gastroenterology”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. „Alkaline Phosphatase”. The New England Journal of Medicine… vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. „Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. „Evaluation of Abnormal Liver-Enzyme Results in Asymptomatic Patients”. The New England Journal of Medicine… vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Causes of High Bone Alkaline Phosphatase”. Biotehnologie și echipamente biotehnologice. vol. 21.. 2007. pp. 194-197.