OmniSpirant Limited ia în considerare o abordare îndrăzneață pentru a aborda criza globală a BPOC

OmniSpirant Limited este o companie europeană de biotehnologie de top, aflată la început de drum, care are ambiția de a schimba paradigma de tratament pentru bolile respiratorii. Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) este un termen generic utilizat pentru a descrie bolile pulmonare progresive, inclusiv emfizemul, bronșita cronică și astmul refractar (nereversibil). Această boală se caracterizează printr-o lipsă de respirație din ce în ce mai mare, infecții toracice frecvente și respirație șuierătoare persistentă. În prezent, BPOC nu poate fi vindecată sau complet reversibilă.

Această boală debilitantă are astăzi o soluție, dezvoltată de OmniSpirant, așa cum explicăm mai jos. Până în prezent, pe piața terapeutică actuală a BPOC a lipsit orice tratament eficient de modificare a bolii, iar portofoliul de produse în stadiu clinic este slab, având în vedere prevalența masivă a bolii; BPOC este, fără îndoială, boala cu cele mai grave nevoi medicale și de pacienți nesatisfăcute.

Fumul este, într-adevăr, cauza principală a acestei boli devastatoare, dar 15-20% dintre cazurile de BPOC se datorează expunerii la praf, substanțe chimice, vapori sau alți poluanți aeropurtați de la locul de muncă. Poluarea aerului este, de asemenea, un factor probabil și subapreciat de creștere a bolii, iar declinul funcției pulmonare în BPOC este puternic asociat cu îmbătrânirea.

BPOC afectează până la 500 de milioane de pacienți la nivel global și este a patra cauză de deces din lume. Se preconizează că această situație dezastruoasă se va înrăutăți, BPOC devenind a treia cauză de deces la nivel mondial în 2030 și principala cauză de spitalizare în lumea industrializată. BPOC este clasificată ca fiind o boală prioritară de către UE și OMS, deoarece este singura cauză principală de deces a cărei prevalență este în creștere la nivel mondial. Povara acestei boli respiratorii cronice este în creștere rapidă, alimentată de îmbătrânirea populației, de obiceiurile persistente de fumat și de poluarea atmosferică.

Un studiu recent a estimat că poluarea atmosferică poate fi un factor care determină până la 47 000 de decese cauzate de BPOC pe an în cele 28 de state membre ale UE. Studiile epidemiologice au constatat o prevalență măsurată a BPOC în Europa cuprinsă între 4% și 10% dintre adulți (European COPD Coalition). Cu toate acestea, BPOC este pe scară largă nediagnosticată și netratată, în special în stadiile sale incipiente, astfel încât prevalența reală poate fi mai mare. Trebuie dezvoltate cu disperare noi terapii care pot încetini progresia bolii.

O povară din ce în ce mai mare

Boala costă anual zeci de miliarde de euro pentru plătitorii de servicii medicale în rambursarea unor intervenții farmacologice și medicale în mare parte ineficiente. Pe piața cheie din Statele Unite, BPOC este responsabilă pentru 72 de miliarde de dolari americani (~65 de miliarde de euro) pe an în cheltuieli directe de asistență medicală. În UE, cheltuielile estimate pentru spitalizare, ambulatoriu și produse farmaceutice depășesc 10 miliarde de euro pe an, iar pierderile de productivitate sunt estimate la 28,5 miliarde de euro pe an.

Boala provoacă, de asemenea, un număr estimat de 300 000 de decese premature în UE anual (European Respiratory Society). Se preconizează că aceste cifre surprinzătoare vor crește dramatic, deoarece prevalența bolii va crește brusc.

Tratamentele actuale pentru BPOC nu includ o terapie eficientă de modificare a bolii, care să reducă exacerbarea simptomelor și/sau să încetinească progresia și agravarea BPOC. Terapiile de ultimă generație pentru BPOC constau în combinații de bronhodilatatoare orale, injectabile sau inhalate, anti-muscarinice, corticosteroizi, antiinflamatoare și antibiotice, toate acestea fiind utilizate pentru a trata simptomele și a reduce exacerbările BPOC, cu rezultate doar modeste.

În afară de o mică minoritate de pacienți cu BPOC cu deficit de alfa unu antitripsină (AAT) (cinci din 10.000 sunt purtători ai mutației responsabile de deficitul de AAT pe ambii cromozomi), nu există terapii disponibile care să moduleze evoluția bolii. AAT este o proteină care protejează plămânii de acțiunile distructive ale bolilor și expunerilor obișnuite, în special de fumul de tutun.

În plus, portofoliul BPOC este, de asemenea, lipsit de tratamente care să modifice boala. Canalul de tratament al BPOC este plin de progrese incrementale ale terapiilor de bază existente, care doar tratează simptomele bolii și nu vizează cauzele profunde ale bolii. Există câteva terapii inovatoare în curs de dezvoltare, dar este foarte puțin probabil ca o moleculă mică sau un agent biologic, cum ar fi un anticorp monoclonal (sau chiar combinații de mai mulți dintre acești agenți), să ofere o intervenție curativă sau chiar utilă din punct de vedere terapeutic într-o boală complexă precum BPOC.

Soluția EmniSpirant

OmniSpirant consideră că soluția la epidemia de BPOC poate fi găsită în noua eră a terapiei avansate prin combinarea mai multor progrese tehnologice în domeniul culturilor celulare, al ingineriei genetice și al platformei lor tehnologice inovatoare de exozomi. OmniSpirant dezvoltă produse terapeutice cu exosome bioingineriale inhalate, administrate printr-o metodă de administrare de aerosoli adaptată, bazată pe tehnologia nebulizatoarelor cu ochiuri vibrante.

În primul rând, problema care se prezintă este că pacienții au leziuni pulmonare stabilite și un risc crescut de a dezvolta cancer pulmonar (independent de istoricul fumatului). OmniSpirant consideră că exozomii de celule stem modificați cu microARN/ARNm pot oferi efecte antiinflamatorii și regenerative puternice și, de asemenea, pot reduce riscul ca pacienții să dezvolte tumori maligne pulmonare.

Exozomii sunt produși în mod natural de către celule, iar cercetările recente evidențiază potențialul vast al exozomilor de celule stem ca medicamente regenerative transformatoare. Exozomii de celule stem au demonstrat un mare potențial regenerativ în modele animale de BPOC prin stimularea mecanismelor de reparare și inversarea leziunilor pulmonare. Celulele stem au prezentat, de asemenea, unele rezultate promițătoare în studiile clinice privind BPOC.

SMC de donator (alogeneice) administrate intravenos în studiile clinice cu doze repetate pentru BPOC (Prochymal Osiris Therapeutics) s-au dovedit a fi sigure și bine tolerate și au redus inflamația sistemică, dar nu s-au observat îmbunătățiri semnificative ale funcției pulmonare. Considerăm că utilizarea exozomilor, ca esență terapeutică a celulelor stem, administrați pe cale inhalatorie, va fi capabilă de o eficacitate mult mai mare prin livrarea unor doze mult mai mari de exozomi direct în țesuturile pulmonare afectate decât prin administrare intravenoasă, necesitând în mod obișnuit doar aproximativ 1% din doza totală. Mai mult, exozomii noștri vor avea o livrare îmbunătățită (prin intermediul ingineriei de suprafață brevetate) și sunt, de asemenea, bioingineriți pentru a spori eficacitatea.

Noua tehnologie

Platforma tehnologică nouă a companiei OmniSpirant este capabilă să livreze doze mari din acești exozomi prin bariera mucusului și prin membranele celulare pentru a livra încărcătura terapeutică direct în celulele pulmonare bolnave. O astfel de livrare s-a dovedit a fi problematică pentru tehnologiile concurente de transfer de gene, deoarece mucusul din plămâni este o barieră care reține purtătorii utilizați pentru livrarea terapiilor genice, cum ar fi nanoparticulele și vectorii virali. Acești purtători de terapie genică prinși în capcană sunt de cele mai multe ori eliminați din stratul de mucus înainte de a putea pătrunde în celulele subiacente și de a introduce încărcătura lor genetică.

Utilizarea exozomilor depășește alte probleme asociate cu vectorii virali și nonvirali, care includ generarea de răspunsuri imune ale gazdei care inactivează terapia și capacitatea redusă de a traversa membranele celulare. În plus, vectorii tradiționali de transfer de gene pot fi imunogeni și pot declanșa răspunsuri inflamatorii adverse.

Soluția EmniSpirant este o metodă brevetată de inginerie de suprafață a exozomilor, astfel încât aceștia să poată penetra eficient bariera protectoare a mucusului și să pătrundă în celulele subiacente. Acești exosomi de celule stem sunt terapeutici (regenerativi, antiinflamatori, antimicrobieni și antifibrotici), neimunogeni și pot fi adaptați prin modificarea genetică a celulelor stem parentale pentru a crea vectori de terapie genică inhalată ideali pentru orice boală pulmonară.

Exosomii proiectați la suprafață au demonstrat o penetrare a mucusului și o absorbție a celulelor țintă de 100 % în modelul in vitro standard de aur (celule epiteliale bronșice bine diferențiate în cultura de interfață aer-lichid), ceea ce schimbă regulile jocului în comparație cu vectorii virali de ultimă generație care pot atinge doar 30 % din celule în cel mai bun caz. Credem că livrarea îmbunătățită a exozomilor de celule stem poate transpune în clinică efectele regenerative promițătoare observate în diferite modele animale de boli pulmonare inflamatorii.

Pentru a trata BPOC, abordarea noastră constă în modificarea genetică a celulelor stem astfel încât acestea să producă exozomi purtători de acizi nucleici atent selecționați, care sunt adaptați pentru tratarea cauzelor care stau la baza BPOC, care a fost legată de expresia genică și senescența celulară. Elementul genetic al BPOC este mult mai profund decât simpla deficiență de AAT.

S-a demonstrat în mod clar că anomalii în zeci de gene cresc sau scad riscul de a dezvolta BPOC, iar expresia genetică perturbată este evidentă în sute de gene asociate bolii. MicroARN-urile (miARN-urile) sunt o clasă recent descoperită de ARN-uri necodificatoare care joacă roluri-cheie în reglarea expresiei genice și peste 2.000 de miARN-uri au fost identificate în genomul uman până în prezent. Faptul că fiecare miARN are capacitatea de a viza mai multe gene în cadrul unei căi face ca miARN-urile să fie una dintre cele mai abundente clase de gene de reglementare la om, reglând până la 30 % din genele umane care codifică proteine.

S-a demonstrat pe scară largă că miARN-urile sunt dereglate în țesuturile pulmonare afectate ale pacienților cu BPOC, ceea ce face ca o terapie genică inhalată să fie o abordare foarte promițătoare pentru tratarea BPOC. O astfel de terapie genică ar putea modula în mod eficient microARN-urile alterate de boală (și genele țintă ale acestora) pentru a stopa sau chiar inversa boala. Progresele recente în ceea ce privește tehnicile de cultivare a celulelor, izolarea exozomilor și tehnologiile de inginerie celulară brevetate promit să pună această terapie la dispoziția maselor bolnave. Proiectul BOLD estimează că numai în UE și SUA există în prezent 36 de milioane de pacienți care suferă de boala GOLD în stadiul 2 sau mai mult; trebuie să acționăm rapid, deoarece această cifră va crește dramatic în următorul deceniu.

OmniSpirant caută în prezent investitori sau parteneri pentru a finanța dezvoltarea preclinică a OS002 și anticipează că studiile clinice pot fi inițiate în aproximativ patru ani – o oportunitate de investiție cu impact, deoarece prevalența în creștere a BPOC înseamnă că, până în 2030, ar putea exista peste 4,5 milioane de decese anuale la nivel mondial și se preconizează că BPOC va fi principala cauză de spitalizare. Haideți să lucrăm împreună pentru a schimba aceste statistici sumbre.

OmniSpirant și partenerii săi de consorțiu au primit un grant de 9,3 milioane de euro din partea guvernului irlandez (Disruptive Technologies Innovation Fund) în decembrie 2019 pentru a avansa dezvoltarea noii lor terapii genetice pentru BPOC.*

OmniSpirant a primit finanțare de la Orizont 2020, ReSpire, Grant agreement ID: 855463 și au fost accelerate de EIT Health.

Gerry McCauley
CEO
OmniSpirant Ltd
+353 876306538
[email protected]
www.omnispirant.com

Vă rugăm să rețineți, acest articol va apărea în numărul 12 al Health Europa Quarterly, care va putea fi citit în februarie 2020.

.