Monster’s Ball, producția de debut a Lee Daniels Entertainment, a fost un succes de critică și de box office. Halle Berry a câștigat premiul Oscar pentru cea mai bună actriță; filmul a fost nominalizat și pentru cel mai bun scenariu original. Daniels a declarat că nu a participat la Oscaruri atunci când filmul a câștigat, citând provocările sale cu dependența și lupta sa cu privire la faptul că „merita” să participe, potrivit unui interviu emoționant acordat la MSNBC în 2019.
Producția sa din 2004, The Woodsman, cu Kevin Bacon, Kyra Sedgwick și Mos Def, a avut premiera la Festivalul de Film Sundance. A obținut apoi trei nominalizări la Independent Spirit Awards 2005, Premiul CICAE Arthouse la Festivalul de Film de la Cannes, Premiul Juriului la Festivalul Internațional de Film de la Deauville și o „Mențiune specială pentru excelență în cinematografie” din partea National Board of Review. Fostul președinte Bill Clinton l-a convins pe Daniels să producă anunțuri de interes public pentru a-i încuraja pe tinerii de culoare să voteze. Campania a fost lansată în martie 2004 și i-a avut ca protagoniști pe câștigătorii premiilor Grammy LL Cool J și Alicia Keys.
Primul său efort regizoral, Shadowboxer din 2006, a debutat la Festivalul Internațional de Film de la Toronto. Filmul i-a avut în distribuție pe Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt și Macy Gray. A fost nominalizat pentru cel mai bun regizor debutant la Festivalul de Film de la San Sebastian.
Producția sa din 2008, Tennessee, a fost scrisă de Russell Schaumberg și regizată de Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes); filmul este despre doi frați, interpretați de Adam Rothenberg și Ethan Peck, care călătoresc din New Mexico în Tennessee pentru a-și căuta tatăl înstrăinat. Pe drum o întâlnesc pe Krystal (Mariah Carey), o cântăreață aspirantă care fuge de soțul ei autoritar (Lance Reddick) pentru a li se alătura în călătoria lor.
Filmul său din 2009, Precious, spune povestea unei fete obeze, analfabete, în vârstă de 16 ani (Gabourey Sidibe), care locuiește într-un bloc de locuințe din Harlem, din secțiunea 8. A fost lăsată însărcinată de două ori de tatăl ei, Carl, și suferă abuzuri fizice, sexuale și emoționale pe termen lung din partea mamei sale șomere, Mary (Mo’Nique). Carey apare în rolul unui asistent social. Filmul a fost proiectat la Festivalul de film Sundance din 2009 și a fost aclamat pe scară largă. Mo’Nique a câștigat premiul Oscar pentru cea mai bună actriță în rol secundar, Daniels a fost nominalizat la premiul Oscar pentru cel mai bun regizor, iar filmul a primit o nominalizare pentru cel mai bun film. A fost un succes financiar, având încasări de 63 de milioane de dolari în întreaga lume, la un buget de 10 milioane de dolari.
În 2010, Grace Hightower De Niro, care a jucat în Precious, i-a înmânat lui Daniels premiul „Creative Spirit Award” al Institutului Pratt.
Daniels a regizat The Paperboy (2012), bazat pe romanul din 1995 al lui Pete Dexter, care a scris scenariul original, care a fost dezvoltat ulterior de Daniels; filmul i-a avut în distribuție pe Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack și Nicole Kidman. Filmul a concurat pentru Palme d’Or la Festivalul de Film de la Cannes 2012.
A regizat filmul dramatic de ficțiune istorică The Butler (2013), în care au jucat Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman și Oprah Winfrey. The Butler a primit recenzii pozitive din partea criticilor și a avut încasări de peste 100 de milioane de dolari în Statele Unite, la un buget de 30 de milioane de dolari.
Empire, un serial de televiziune creat de Daniels, a avut premiera pe 7 ianuarie 2015. Daniels a regizat primul episod și l-a co-scris împreună cu scenaristul serialului The Butler, Danny Strong. Serialul îi are ca protagoniști pe Terrence Howard și Taraji P. Henson și este despre imperiul muzical al unei familii.
În 2015, Daniels a fost listat ca fiind unul dintre cei nouă finaliști la categoria Persoana Anului de către The Advocate.
În iunie 2016, Human Rights Campaign a lansat un videoclip în semn de omagiu pentru victimele împușcăturilor de la clubul de noapte din Orlando; în videoclip, Daniels și alții au spus poveștile oamenilor uciși acolo.
La 2 decembrie 2016, Daniels a primit o stea pe Hollywood Walk of Fame pentru contribuțiile sale la industria televiziunii.
La 8 februarie 2018, amfAR (The Foundation for AIDS Research) i-a adus un omagiu lui Daniels la cea de-a 20-a ediție a galei anuale amfAR din New York, la Cipriani Wall Street. Actrița, cântăreața și compozitoarea premiată Queen Latifah i-a înmânat Premiul amfAR pentru curaj, descriind munca sa din trecut cu pacienții cu HIV/SIDA. Ea a împărtășit, de asemenea, că, în calitate de forță creatoare talentată, el creează personaje „infailibil de umane”, care „se străduiesc adesea să se ridice deasupra circumstanțelor dificile”. În discursul său de acceptare a premiului, a vorbit despre o generație pierdută din cauza SIDA și a spus că această criză i-a răpit cel puțin 40 de prieteni personali. În lupta împotriva SIDA, el a spus că este important „să ne implicăm atunci când contează”.
.