CONCLUZII

Principalele rezultate ale studiului de față sunt că 1) majoritatea pacienților diabetici de tip 2 netratați cu insulină au niveluri de glucoză plasmatică/sângelui mai mari decât cele recomandate și/sau excursii exagerate ale glucozei după mese; 2) niveluri ridicate de glucoză plasmatică/sângelui postprandială au fost, de asemenea, adesea constatate atunci când controlul glicemiei pe termen lung a fost satisfăcător (HbA1c <7.0%); 3) nivelurile de glucoză plasmatică/sângelui pe parcursul zilei nu sunt atât de strâns legate între ele pe cât s-ar putea crede; și 4) HbA1c este mai mult legată de nivelurile de glucoză plasmatică/sângelui preprandiale decât de cele postprandiale.

Aceste constatări au implicații potențiale din două perspective diferite. În primul rând, ele indică faptul că mulți pacienți diabetici cu un control metabolic aparent bun, așa cum se deduce din nivelurile HbA1c <7% sau prin valorile glicemiei la post <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), au într-adevăr niveluri ridicate de glucoză după mese și/sau excursii exagerate de glucoză cu mesele, ajungând la niveluri plasmatice de glucoză neașteptat de ridicate. La acești subiecți, s-ar putea lua în considerare utilizarea unor medicamente care sunt deosebit de eficiente în atenuarea excursiilor postprandiale ale glucozei. În al doilea rând, acestea indică faptul că monitorizarea controlului glucozei și evaluarea eficacității tratamentului nu se pot limita la glucoza la post și/sau HbA1c. Într-adevăr, atât glucoza la jeun, cât și HbA1c sunt indicatori slabi ai nivelurilor de glucoză în alte momente ale zilei, în special cele care apar în starea postprandială. În special, nivelurile de glucoză preprandială și HbA1c nu oferă nicio informație precisă cu privire la vârfurile de glucoză postprandială. Astfel, dacă se urmărește controlul glicemiei plasmatice nu numai în starea de post, ci pe tot parcursul zilei, pentru a obține un control metabolic mai bun pe termen lung (HbA1c) și pentru a minimiza riscul de complicații cronice ale diabetului zaharat, monitorizarea glicemiei nu poate fi limitată la glicemia de post sau preprandială. Acest lucru ar putea părea destul de evident, dar nu este justificat de multe rapoarte. Pe de altă parte, datele noastre sunt în concordanță cu constatările conform cărora monitorizarea și corectarea glicemiei la post ameliorează HbA1c doar parțial, ca în UKPDS (1), în timp ce monitorizarea și corectarea nivelurilor de glucoză pe tot parcursul zilei duce la o reducere mai mare a HbA1c, ca în DCCT (2) sau în studiul Kumamoto (8). De fapt, diferența de HbA1c la pacienții supuși unui tratament convențional și intensiv a fost de ∼1% în UKPDS și de ∼2% în DCCT și în studiul Kumamoto.

Rezultatele studiului nostru sugerează că nivelurile de glucoză în stările de după micul dejun, înainte de prânz, după prânz, înainte de cină și după cină nu sunt pur și simplu o derivație a glucozei la post (înainte de micul dejun), ci sunt rezultatul capacității celulelor β pancreatice de a răspunde la stimularea glucozei și al capacității țesuturilor periferice de a elimina glucoza după mese. În consecință, controlul nivelurilor de glucoză pe parcursul zilei poate fi urmărit numai prin intervenții specifice care vizează atât nivelurile de glucoză din timpul postului, cât și cele din afara postului. De exemplu, datele noastre sugerează cu tărie că majoritatea pacienților cu diabet de tip 2 ar putea avea o secreție de insulină după mese care este insuficientă pentru a menține glucoza circulantă în intervalul dorit. Această insuficiență este probabil principalul factor responsabil pentru excursiile exagerate ale glucozei plasmatice/sângelui după mese. Acești subiecți ar putea beneficia de utilizarea unor medicamente capabile să îmbunătățească răspunsul anormal al insulinei la glucoză sau să restabilească răspunsul normal.

Am constatat că HbA1c a fost mai bine corelată cu nivelurile de glucoză preprandială decât cu cele postprandiale. În plus, nivelurile de glucoză preprandială, dar nu și postprandială, au fost predictori independenți ai HbA1c în analizele multivariate. Aceste constatări se explică probabil prin faptul că se petrec mai multe ore în perioadele interprandiale și nocturne decât în fazele postprandiale. În consecință, glicemia medie zilnică, principalul determinant al amplorii procesului de glicare a hemoglobinei, este o funcție mai mult a nivelurilor de glucoză interprandială și nocturnă decât a vârfurilor de glucoză de după mese. Astfel, evaluarea HbA1c este puțin informativă în ceea ce privește gradul de control postprandial al glucozei. Pe de altă parte, nivelul mediu zilnic de glucoză a fost cea mai puternică corelație a HbA1c, confirmând faptul că procesul de glicare este o funcție a expunerii medii la un nivel ridicat de glucoză.

Constatarea că nivelurile de glucoză preprandială au fost legate de HbA1c mai puternic decât nivelurile de glucoză postprandială este în contradicție cu rezultatele raportate de Avignon și colab. (3). Cu toate acestea, această constatare este în concordanță cu concluziile la care a ajuns un grup de experți desemnat de Asociația Americană de Diabet pentru a revizui datele disponibile privind glucoza postprandială (9). În plus, această constatare este în concordanță cu datele din National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III care documentează faptul că HbA1c a fost mai mare la subiecții cu hiperglicemie la jeun, dar nu și la cei cu hiperglicemie postprandială, comparativ cu subiecții cu hiperglicemie postprandială izolată (10). În plus, majoritatea, deși nu toate (11), studiile clinice care s-au bazat pe utilizarea medicamentelor care vizează glucoza postprandială, dar care au neglijat efectul pe termen scurt al acestor medicamente și eșecul lor de a crește sau de a asigura niveluri bazale de insulină, au produs o reducere a glucozei postprandiale, dar nu au modificat substanțial HbA1c (12,13,14,15).

Studii recente au sugerat că nivelurile de glucoză postprandială ar putea exercita un efect nociv mai puternic asupra sistemului cardiovascular decât nivelurile de glucoză la jeun (16). În mod interesant, atunci când tratamentul diabetului zaharat a vizat exclusiv normalizarea glicemiei la jeun, așa cum s-a întâmplat în cadrul UKPDS, rezultatele privind macroangiopatia au fost limitate (1). Constatarea noastră că HbA1c depinde în mod esențial de nivelurile de glucoză preprandială ar putea explica de ce reducerea HbA1c a avut doar un efect marginal asupra bolilor cardiovasculare atunci când a fost controlată doar glucoza plasmatică/sângelui la post, ca în UKPDS (1) sau în Veteran Administration Cooperative Study (17). Pe de altă parte, atunci când a fost controlată și glucoza postprandială, ca în studiul Kumamoto (8) sau în studiul Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI) (18), s-a observat un rezultat cardiovascular mai bun. În plus, există numeroase studii observaționale efectuate la subiecți diabetici sau în populația generală care documentează faptul că hiperglicemia postprovocată și, prin extrapolare, hiperglicemia postprandială sunt asociate cu un risc cardiovascular crescut (19,20,21,22). În plus, mai multe date experimentale susțin ideea că vârfurile de glucoză postprandială sunt dăunătoare pentru peretele arterial (23,24,25,26). În acest sens, este demn de remarcat faptul că alte molecule cu proprietăți proaterogenice sunt crescute în starea postprandială (27).

Dacă efectele nocive presupuse ale hiperglicemiei postprandiale sunt legate de înălțimea absolută a vârfului de glucoză plasmatică sau de magnitudinea excursiei glucozei plasmatice după masă este în prezent greu de emis o ipoteză. Prima ipoteză pare a fi mai plauzibilă, astfel încât aceeași creștere a glucozei plasmatice ar putea fi mai puțin dăunătoare atunci când se suprapune peste o valoare corectă a glucozei înainte de masă. Cu toate acestea, ipoteza alternativă nu poate fi exclusă a priori, iar ambele ipoteze trebuie să fie abordate prin studii specifice. Aceste studii ar trebui să clarifice dacă HbA1c este capabilă să reprezinte în mod exhaustiv hiperglicemia și toate efectele sale nocive și dacă hiperglicemia postprandială este un factor independent care contribuie la patogeneza complicațiilor cronice ale diabetului zaharat.

Fără corelații puternice între HbA1c și nivelurile de glucoză într-o singură zi este o dovadă indirectă că profilul glucozei plasmatice/sângelui variază de la o zi la alta și că 5-6 determinări ale glucozei plasmatice/sângelui într-o singură zi, deși mai informative decât o determinare sporadică a glucozei la post sau aleatorie, nu pot descrie în mod adecvat profilurile zilnice ale glucozei care apar într-o perioadă de 8 până la 10 săptămâni. Într-adevăr, există dovezi solide că mai multe determinări ale glucozei pe o perioadă de câteva săptămâni sunt mai bine corelate cu HbA1c decât o singură sau câteva determinări ale glucozei într-o singură zi (28). Datele noastre colectate la pacienții cărora li s-a cerut să repete evaluarea profilului glicemiei de mai multe ori la domiciliu pe o perioadă de 1 lună sunt în concordanță cu o astfel de concluzie.

În medie, controlul metabolic a fost satisfăcător la majoritatea pacienților noștri ambulatoriali. Această constatare este în concordanță cu datele colectate recent la ∼20.000 de pacienți de tip 2 examinați în cadrul unui studiu observațional multicentric italian. În acest studiu, durata medie a fost de 8 ani, iar media HbA1c a fost de 7,0% (M. Velussi, comunicare personală). În această privință, pacienții italieni cu diabet zaharat de tip 2 sunt în dezacord cu pacienții englezi din cadrul UKPDS, a căror HbA1c medie la 9 ani de la diagnosticare a fost de ∼8% în grupul de tratament intensiv (1). Motivele acestor diferențe nu sunt evidente, dar ar putea include o atenție mai mare acordată glucozei postprandiale. Cu toate acestea, HbA1c a fost >7% la mulți dintre subiecții pe care i-am examinat. Mai mult decât atât, cei mai mulți dintre ei au avut niveluri de glucoză după mese care au fost >8,9 mmol/l (160 mg/dl), limita superioară a țintelor de glucoză postprandială indicate de Grupul european de politică în domeniul diabetului (7). Astfel, o proporție considerabilă de pacienți diabetici de tip 2 netratați cu insulină, dintre care mulți prezentau un nivel satisfăcător al HbA1c, aveau într-adevăr un control deficitar al glucozei după mese. Deoarece hiperglicemia postprandială este un factor de risc independent al bolilor cardiovasculare în diabetul de tip 2 (16), evaluarea periodică specifică a glicemiei postprandiale în diabetul de tip 2, alături de măsurarea glicemiei la jeun și a HbA1c, pare să fie justificată.

Pacienții tratați cu sulfoniluree (singure sau în asociere cu metformină) au prezentat un control metabolic mai slab și excursii glicemice mai accentuate la mese, în comparație cu pacienții tratați doar cu dietă sau metformină. Constatarea nu este surprinzătoare dacă se ia în considerare faptul că acești pacienți aveau o durată mai lungă de diabet și, în consecință, se aflau într-un stadiu mai avansat al bolii. Într-adevăr, UKPDS a indicat în mod clar că istoricul natural al diabetului de tip 2 este caracterizat de o înrăutățire progresivă a controlului glicemiei (1). Cu toate acestea, constatările noastre documentează, de asemenea, în mod clar că medicamentele utilizate în prezent pentru tratamentul diabetului de tip 2 nu reușesc să atingă obiectivele tratamentului diabetului în majoritatea cazurilor.

Deși li s-a cerut să urmeze dieta obișnuită în ziua (zilele) studiului, este posibil ca pacienții ambulatoriali pe care i-am examinat la clinica de diabet să se fi conformat mai bine decât de obicei cu dieta lor. Acest lucru ar fi putut să le scadă vârfurile de glucoză postprandială și să reducă corelația glucozei postprandiale cu HbA1c. Cu toate acestea, am constatat rezultate consistente la pacienții ambulatoriali care au evaluat profilurile de glucoză la domiciliu. În plus, am constatat că valorile glicemiei preprandiale au avut relații mai puternice cu HbA1c decât valorile postprandiale atunci când am examinat retrospectiv profilurile de glucoză la acei pacienți care au efectuat în mod regulat monitorizarea glicemiei la domiciliu și au prezentat jurnalul de glucoză în timpul vizitelor periodice la Clinica de diabet din Verona (M.M., B.E., date nepublicate). Acești subiecți cu siguranță nu-și supravegheaseră dieta mai atent.

În concluzie, monitorizarea glicemiei în diabetul de tip 2 pare a fi mai complexă decât se credea anterior, deoarece glicemia plasmatică la jeun este un indice destul de slab al nivelurilor de glucoză pe parcursul zilei. HbA1c pare să ofere informații slabe despre nivelul glucozei postprandiale și nu oferă informații despre excursiile de glucoză la mese. Într-adevăr, o proporție remarcabilă de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au un control deficitar al glucozei în stare de repaus, în principal în perioada postprandială, chiar și atunci când HbA1c este satisfăcătoare. Acești subiecți ar putea beneficia de utilizarea unor medicamente special adaptate pentru a asigura un profil insulinic mai fiziologic după masă. Astfel, descrierea exhaustivă și cuprinzătoare a nivelurilor de glucoză pe tot parcursul zilei, având în vedere riscul pe care acestea îl comportă eventual, ar trebui să se bazeze pe monitorizarea nu numai a nivelurilor de glucoză la jeun și/sau HbA1c, ci și a nivelurilor de glucoză în alte momente ale zilei, în special în perioada postprandială. Monitorizarea glicemiei la domiciliu pare a fi potrivită pentru a îndeplini această cerință. Controlul glicemiei postprandiale este probabil util în obținerea unei HbA1c mai scăzute. Un control mai strict al glicemiei postprandiale ar putea duce, de asemenea, la un rezultat mai bun în cazul diabetului de tip 2. Se așteaptă rezultatele studiilor de intervenție concepute special pentru a aborda această întrebare.

.