De ce îmbătrânim? Când începem să îmbătrânim? Care este markerul de îmbătrânire? Există o limită a vârstei la care putem îmbătrâni? Aceste întrebări sunt adesea meditate de omenire în ultimele două sute de ani. Cu toate acestea, în ciuda progreselor recente în domeniul biologiei moleculare și al geneticii, misterele care controlează durata de viață umană nu au fost încă deslușite.

Multe teorii au fost propuse pentru a explica procesul de îmbătrânire, dar niciuna dintre ele nu pare a fi pe deplin satisfăcătoare (1). Teoriile tradiționale ale îmbătrânirii susțin că îmbătrânirea nu este o adaptare sau programată genetic. Teoriile biologice moderne ale îmbătrânirii la om se împart în două categorii principale: teoriile programate și teoriile daunelor sau erorilor. Teoriile programate implică faptul că îmbătrânirea urmează un calendar biologic, poate o continuare a celui care reglează creșterea și dezvoltarea în copilărie. Această reglementare ar depinde de modificări ale expresiei genelor care afectează sistemele responsabile de întreținere, reparare și răspunsuri de apărare. Teoriile daunelor sau ale erorilor pun accentul pe agresiunile mediului asupra organismelor vii care induc daune cumulative la diferite niveluri ca fiind cauza îmbătrânirii.

Teoria programată are trei subcategorii: 1) Longevitatea programată. Îmbătrânirea este rezultatul unei activări și dezactivări secvențiale a anumitor gene, senescența fiind definită ca fiind momentul în care se manifestă deficitele asociate cu vârsta. Dr. Davidovic et al. discută rolul instabilității genetice în îmbătrânire și dinamica procesului de îmbătrânire (1). 2) Teoria endocrină. Ceasurile biologice acționează prin intermediul hormonilor pentru a controla ritmul de îmbătrânire. Studii recente confirmă faptul că îmbătrânirea este reglată hormonal și că calea de semnalizare insulină/IGF-1 (IIS), conservată din punct de vedere evolutiv, joacă un rol-cheie în reglarea hormonală a îmbătrânirii. Dr. van Heemst discută potențialul mecanism care stă la baza IIS și a procesului de îmbătrânire(2). 3) Teoria imunologică. Sistemul imunitar este programat să scadă în timp, ceea ce duce la o vulnerabilitate crescută la boli infecțioase și, prin urmare, la îmbătrânire și moarte. Este bine documentat faptul că eficiența sistemului imunitar atinge un vârf la pubertate și scade treptat după aceea odată cu înaintarea în vârstă. De exemplu, pe măsură ce cineva îmbătrânește, anticorpii își pierd din eficacitate și mai puține boli noi pot fi combătute eficient de către organism, ceea ce provoacă stres celular și, în cele din urmă, moarte (3). Într-adevăr, răspunsul imunitar dereglementat a fost asociat cu bolile cardiovasculare, inflamațiile, boala Alzheimer (AD) și cancerul. Deși nu au fost stabilite relații de cauzalitate directă pentru toate aceste rezultate dăunătoare, sistemul imunitar a fost cel puțin indirect implicat (4).

Teoria daunelor sau a erorilor includ 1) Teoria uzurii și deteriorării. Celulele și țesuturile au părți vitale care se uzează, ceea ce duce la îmbătrânire. Ca și componentele unei mașini care îmbătrânește, părțile corpului se uzează în cele din urmă din cauza utilizării repetate, ucigându-le și apoi corpul. Așadar, teoria uzurii și ruperii a îmbătrânirii a fost introdusă pentru prima dată de Dr. August Weismann, un biolog german, în 1882, sună perfect rezonabil pentru mulți oameni chiar și astăzi, pentru că așa se întâmplă cu majoritatea lucrurilor familiare din jurul lor. 2) Teoria ratei de viață. Cu cât rata metabolismului bazal de oxigen al unui organism este mai mare, cu atât durata sa de viață este mai scurtă (5). Teoria ratei de viață a îmbătrânirii, deși utilă, nu este complet adecvată în explicarea duratei maxime de viață (6). 6. Dr. Rollo propune o versiune modificată a teoriei ratei de viață a lui Pearl, care pune accentul pe antagonismul cablat al creșterii (TOR) și al rezistenței la stres (FOXO) (7). 3) Teoria legăturilor încrucișate. Teoria cross-linking a îmbătrânirii a fost propusă de Johan Bjorksten în 1942 (8). Conform acestei teorii, o acumulare de proteine reticulate deteriorează celulele și țesuturile, încetinind procesele corporale care duc la îmbătrânire. Studii recente arată că reacțiile de reticulare sunt implicate în modificările legate de vârstă ale proteinelor studiate (9). 4) Teoria radicalilor liberi. Această teorie, care a fost introdusă pentru prima dată de Dr. Gerschman în 1954, dar a fost dezvoltată de Dr. Denham Harman (10, 11), propune ca superoxidul și alți radicali liberi să provoace deteriorarea componentelor macromoleculare ale celulei, dând naștere la daune acumulate care fac ca celulele, și în cele din urmă organele, să nu mai funcționeze. Macromoleculele, cum ar fi acizii nucleici, lipidele, zaharurile și proteinele, sunt sensibile la atacul radicalilor liberi. Acizii nucleici pot primi baze sau grupe de zahăr suplimentare; se pot rupe în mod monocatenar și bicatenar în coloana vertebrală și se pot lega încrucișa cu alte molecule. Organismul posedă unii antioxidanți naturali sub formă de enzime, care ajută la limitarea acumulării periculoase a acestor radicali liberi, fără de care ratele de mortalitate celulară ar crește considerabil, iar speranța de viață ulterioară ar scădea. Această teorie a fost susținută de experimentele în care rozătoarele hrănite cu antioxidanți au obținut o longevitate medie mai mare. Cu toate acestea, în prezent, există unele constatări experimentale care nu sunt în acord cu această propunere timpurie. Recenzia lui Igor Afanas’ev arată că semnalizarea speciilor reactive de oxigen (ROS) este probabil cea mai importantă cale enzimatică/genetică responsabilă de dezvoltarea senescenței celulare și a îmbătrânirii organismului și că semnalizarea ROS ar putea fi considerată ca o dezvoltare ulterioară a teoriei radicalilor liberi a îmbătrânirii (12). 5) Teoria deteriorării ADN-ului somatic. Deteriorările ADN apar continuu în celulele organismelor vii. În timp ce majoritatea acestor daune sunt reparate, unele se acumulează, deoarece ADN Polimerazele și alte mecanisme de reparare nu pot corecta defectele la fel de repede cum se pare că sunt produse. În special, există dovezi privind acumularea de leziuni ale ADN-ului în celulele care nu se divid ale mamiferelor. Mutațiile genetice apar și se acumulează odată cu înaintarea în vârstă, determinând deteriorarea și funcționarea defectuoasă a celulelor. În special, deteriorarea ADN-ului mitocondrial ar putea duce la disfuncții mitocondriale. Prin urmare, îmbătrânirea rezultă din deteriorarea integrității genetice a celulelor organismului.

Încă din anii 1930, s-a constatat că restricționarea caloriilor poate prelungi durata de viață la animalele de laborator (13). S-au efectuat numeroase studii pentru a încerca să se elucideze mecanismele care stau la baza acesteia. Cu toate acestea, cunoștințele noastre rămân limitate la nivel genetic și molecular până în 1990 (14). Recent, grupul lui Michael Ristow a furnizat dovezi că acest efect se datorează formării crescute de radicali liberi în cadrul mitocondriilor, provocând o inducție secundară de creștere a capacității de apărare antioxidantă (15). În acest număr special, Dr. Shimokawa și Dr. Trindade discută descoperirile recente privind restricționarea genelor sau moleculelor legate de calorii la modelele de rozătoare, în special în ceea ce privește rolul factorilor de transcripție fork head box O, al proteinei kinazei activate de AMP și al sirtuinelor (în special SIRT1) în efectele restricționării caloriilor la rozătoare (14).

Câteva boli neurologice sunt considerate a avea un risc ridicat odată cu înaintarea în vârstă, de exemplu, AD, care este diagnosticată la persoanele cu vârsta de peste 65 de ani. Descoperirea bazei moleculare a proceselor implicate în patologia acestora sau crearea și studierea unor sisteme model de îmbătrânire ne poate ajuta să înțelegem mai bine procesul de îmbătrânire. În stadiile incipiente, cel mai frecvent recunoscut simptom al DA este incapacitatea de a dobândi noi amintiri. Studii recente arată că celulele stem neuronale endogene din hipocampul creierului adult pot fi implicate în funcția de memorare (16). În mod constant, funcția celulelor stem neuronale din hipocampus scade odată cu îmbătrânirea crescută (17), dar motivele sunt încă neclare. Este bine cunoscut faptul că menținerea telomerilor pare a fi esențială pentru persistența prelungită a funcției celulelor stem în organele cu o rotație celulară extinsă (18). În 1961, Dr. Hayflick a teoretizat că abilitatea celulelor umane de a se diviza este limitată la aproximativ 50 de ori, după care pur și simplu încetează să se mai dividă (teoria limitei Hayflick a îmbătrânirii) (19). Conform teoriei telomerilor, s-a demonstrat experimental că telomerii se scurtează cu fiecare diviziune celulară succesivă (20). Anumite celule, cum ar fi ovulele și spermatozoizii, utilizează telomeraza pentru a restabili telomerii la capătul cromozomului lor, asigurându-se că celulele pot continua să se reproducă și să promoveze supraviețuirea speciei. Însă majoritatea celulelor adulte nu au această capacitate. Atunci când telomerii ating o lungime critică, celula încetează să se mai reproducă la o rată apreciabilă, astfel încât aceasta moare, ceea ce duce în cele din urmă la moartea întregului organism. Telomeraza nu poate preveni complet scurtarea telomerilor nici după o diviziune extensivă a celulelor stem, oferind un mecanism putativ pentru limitarea la timp a istoriei replicative a celulelor stem și decăderea progresivă ulterioară în menținerea homeostaziei organelor la vârste înaintate (18, 21). Un studiu recent arată că telomerii se scurtează odată cu vârsta în celulele stem neuronale din hipocampus și că șoarecii cu deficit de telomerază prezintă o neurogeneză redusă, precum și o diferențiere neuronală și o neuritogeneză deficitare (22). Luate împreună, aceste constatări indică legătura dintre îmbătrânirea creierului, celulele stem neuronale și bolile neurologice. Dr. Taupin discută asocierea dintre îmbătrânire și neurogeneză, subliniind rolul neurogenezei adulte în patogeneza bolilor neurologice (23).

În general, deși au fost propuse mai multe teorii ale îmbătrânirii, în prezent nu există un consens pe această temă. Multe dintre teoriile propuse interacționează unele cu altele într-un mod complex. Prin înțelegerea și testarea teoriilor existente și a noilor teorii ale îmbătrânirii, ar putea fi posibilă promovarea îmbătrânirii cu succes, precum și creșterea duratei de viață a omenirii.

.