METHODS

Pacienții cu vârste cuprinse între 1 și 79 de ani au fost recrutați prospectiv la Marshfield Clinic din Marshfield, Wisconsin, dacă au solicitat asistență medicală pentru o boală respiratorie acută în timpul sezonului gripal. Pacienții au fost eligibili pentru testarea pentru gripă dacă au raportat febrilitate, frisoane sau tuse <120 de ore (5 zile) de durată. Înainte de participare, pacienții au fost evaluați de către un furnizor de asistență medicală care nu avea nicio legătură cu studiul. Din motive etice, participarea la studiu a fost limitată la pacienții care au fost evaluați și cărora nu li s-a prescris terapie antivirală.

După ce a fost furnizat consimțământul informat în scris, un coordonator de cercetare a colectat un tampon nazal sau nazofaringian pentru testarea gripei prin testul rapid al antigenului (în perioada 2007-2008) și/sau prin reacția în lanț a polimerazei cu transcriere inversă (RT-PCR) în timp real (toate sezoanele). PCR cu transcriere inversă a fost realizată la nivel local, utilizând primerii și sondele Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor . Rezultatele testului rapid și ale RT-PCR au fost, de obicei, disponibile în termen de 4 și, respectiv, 24 de ore. Testele rapide pozitive au fost confirmate prin RT-PCR. Pacienții au fost randomizați pentru a primi oseltamivir sau placebo într-un raport de 2:1, iar tratamentul a fost inițiat cât mai curând posibil după rezultatul pozitiv inițial.

Persoanele >88 de lire sterline au primit o capsulă de 75 mg de oseltamivir sau o capsulă identică de placebo de două ori pe zi timp de 5 zile (10 doze). Copiii ≤88 de lire sterline au primit o formă lichidă de oseltamivir la o concentrație de 15 mg/mL sau placebo la doza standard pentru greutate. S-au folosit tabele de randomizare separate pentru formulele capsulă și suspensie, iar numerele secvențiale au fost atribuite aleatoriu medicamentului activ sau placebo în blocuri de 6. Medicamentele de studiu au fost pregătite în avans conform tabelului de randomizare și pre-etichetate cu numărul secvențial de randomizare. Conformitatea a fost monitorizată prin solicitarea participanților de a raporta fiecare doză luată atunci când completau rapoartele de simptome, descrise mai jos.

S-au recoltat tampoane suplimentare imediat înainte (ziua 0) și în ziua 3 sau 4 după inițierea medicamentului de studiu. Puțini participanți au fost pozitivi la cultură; prin urmare, am folosit detecția RT-PCR pentru a aproxima excreția virală, recunoscând că acidul nucleic viral poate fi detectabil în absența virusului infecțios.

Care participant randomizat (sau tutore) a completat un sondaj privind simptomele în fiecare dimineață și seară prin telefon sau online în siguranță. Raportarea a continuat timp de cel puțin 7 zile după inițierea medicamentului de studiu sau până la rezolvarea simptomelor (până la 14 zile). Participanții au primit un termometru digital oral și au fost instruiți să își măsoare și să își înregistreze temperatura dimineața și seara. Pentru fiecare perioadă de raportare, participanții au raportat simptomele de febrilitate, tuse, oboseală, congestie nazală, respirație șuierătoare, dureri de cap, dureri musculare și dureri de gât pe o scară de la 0 (absent) la 3 (sever). Scorurile simptomelor au variat de la 0 (toate simptomele absente) la 24 (toate simptomele severe). Durerile de cap, durerile de gât și durerile musculare nu au fost evaluate pentru copiii cu vârsta <24 de luni, deoarece părinții nu au putut identifica în mod fiabil aceste simptome. Utilizarea de decongestionante, antitusive sau antipiretice a fost raportată zilnic.

Studiul a fost finanțat inițial pentru o perioadă de 2 ani (2007-2008 și 2008-2009) cu intenția de a înrola și randomiza 525 de pacienți. Această dimensiune a eșantionului a fost estimată pentru a oferi o putere de 80% pentru a detecta o reducere de 0,6 zile a duratei bolii și o reducere de 1,2 zile a excreției virale în rândul beneficiarilor de oseltamivir față de placebo care au inițiat tratamentul la 48-119 ore de la debutul bolii. Din cauza unor evenimente neprevăzute, recrutarea s-a prelungit pe parcursul a 4 sezoane, iar dimensiunea țintă a eșantionului nu a fost atinsă. În cel de-al doilea sezon (2008-2009), înscrierea a fost suspendată în februarie din cauza prevalenței ridicate a virusurilor gripale rezistente la oseltamivir. Înscrierile din 2008 și 2009 au fost excluse din această analiză, iar rezultatele descriptive au fost publicate separat . În 2009-2010, pandemia H1N1 a avut loc în octombrie-noiembrie înainte ca studiul să fie gata să înroleze participanții; gripa a fost aproape absentă după ce înscrierea în studiu a început la începutul lunii decembrie. În 2010-2011, înscrierea a fost suspendată la mijlocul sezonului din cauza expirării finanțării. Acest studiu a fost aprobat de Institutional Review Board de la Marshfield Clinic și a fost înregistrat la clinicaltrials.gov (NCT00555893).

Analiza intenției de a trata a fost utilizată pentru a evalua rezultatele în rândul participanților cu gripă confirmată prin RT-PCR care au fost repartizați aleatoriu la un grup de tratament <120 de ore de la debutul bolii, au luat ≥1 doză din medicația repartizată și au completat ≥1 sondaj asupra simptomelor. Toate analizele au fost specificate înainte de demascare și au fost stratificate pe baza randomizării/inițierea medicamentului în raport cu durata bolii: tratament timpuriu (durata bolii <48 de ore) și tratament târziu (durata bolii 48-119 ore). Au fost efectuate analize Kaplan-Meier pentru a examina timpul până la rezolvarea simptomelor și pozitivitatea PCR în ziua 3-4 postrandomizare. Rezolvarea simptomelor a fost definită ca având loc la începutul primei perioade de 24 de ore în care scorul total al simptomelor a fost ≤2, fără niciun simptom evaluat mai mare decât ușor (scorul simptomelor ≤1). Definiția rezoluției simptomelor a fost ușor modificată, înainte de analiză, față de protocolul original, care nu lua în considerare scorul total al simptomelor. Timpul până la rezolvare a fost calculat de la momentul randomizării până la rezolvarea simptomelor, în intervale de 12 ore. Curbele de supraviețuire pentru fiecare grup de tratament au fost comparate cu ajutorul testelor log-rank, iar comparațiile de supraviețuire la anumite momente de timp au fost întreprinse folosind metodele descrise de Klein și Moeschberger . Evenimentele au fost cenzurate la ultima perioadă de studiu raportată sau la 14 zile de la randomizare, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi.

Specimentele pentru testarea PCR după randomizare nu au fost disponibile pentru unii participanți (n = 16), iar unii (n = 4) au furnizat specimene de mai multe ori între randomizare și ziua 3-4 postrandomizare. Pentru a evalua detectarea virusului în cele 2 grupuri de tratament, am examinat probabilitatea estimată de pozitivitate RT-PCR în ziua 3-4 după randomizare. Participanților li s-a atribuit o valoare a timpului până la eveniment de 3,5 dacă au avut un rezultat PCR negativ (eșec) sau pozitiv (cenzurat) în ziua 3 sau 4. Probabilitatea de pozitivitate PCR în ziua 3-4 a fost calculată pe baza funcției de supraviețuire la momentul 3,5.

Efectul tratamentului asupra severității subiective a simptomelor a fost evaluat cu ajutorul unui scor de severitate maxim și mediu. Scorul mediu de severitate a fost calculat pentru fiecare participant prin însumarea scorurilor de severitate a simptomelor pentru toate perioadele de raportare de la randomizare până la prima perioadă de rezolvare a simptomelor, împărțit la numărul de perioade de raportare. Copiii cu vârsta <24 luni (n = 5) au fost excluși din analiza severității bolii deoarece nu li s-a cerut să raporteze toate simptomele.