Figura 2

Standardele consolidate de raportare a studiilor clinice (CONSORT) pentru Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Participanți și recrutare

Participanții cu CS unilateral vor fi recrutați în urma prezenței la o clinică specializată în neurochirurgie dintr-un mare spital terțiar situat în Townsville, Australia. Specialiștii studiului, cuprinzând neurochirurgi consultanți, vor efectua o evaluare medicală pentru a obține istoricul medical și medicamentos relevant și vor depista pacientul în funcție de criteriile de eligibilitate. Această intervenție inițială va include scoruri inițiale pentru VAS, ODI și HLOC. Pacientul va fi apoi îndrumat către farmacistul studiului, care va rămâne independent de echipa de tratament, pentru obținerea consimțământului și semnarea documentului de consimțământ informat.

Pacienții sunt considerați eligibili dacă îndeplinesc toate criteriile următoare:

• Durere care iradiază într-un singur picior la, la sau sub nivelul genunchiului

• Sciatica confirmată prin rezonanță magnetică/tomografie computerizată cauzată de o afecțiune degenerativă (de ex, discopatie degenerativă, creștere de pinteni osoși, scolioză degenerativă)

• Nu a utilizat PGB și GBP

• Vârsta de 18 ani sau mai mare

• Înțelegere suficientă a limbii engleze sau asistență de interpretare disponibilă pentru a finaliza tratamentul și evaluările studiului

Medicamente concomitente, inclusiv analgezicele și deprimantele SNC ale sistemului nervos central (paracetamol, AINS și opioide), pot fi continuate atâta timp cât doza de medicație a fost stabilă timp de 30 de zile înainte de începerea studiului.

Pacienții vor fi excluși dacă îndeplinesc oricare dintre următoarele criterii:

• Femeile gravide sau care alăptează sau femeile care intenționează să conceapă în timpul perioadei de studiu

• Anamneza pacientului sau rezultatele de laborator care sugerează prezența unei neuropatii moștenite sau a unei neuropatii atribuibile altor cauze (hipotiroidism, deficiență de vitamina B12, boli ale țesutului conjunctiv, amiloidoză, expunere toxică)

• Boală a sistemului de organe majore, neuropatie autonomă cardiovasculară diabetică cu anomalie a echilibrului simpatico-vagal, hipotensiune posturală inițială mai mare de 20 mmHg

• Contraindicații specifice la PGB sau GBP (alergie la sau insuficiență renală semnificativă); PGB și GBP sunt ambele excretate predominant pe cale renală, astfel încât pacienții cu un clearance al creatininei estimat < 60 ml/minut vor fi excluși

• Alte medicamente neurologice, cum ar fi inhibitorii recaptării serotoninei (paroxetină, fluoxetină), inhibitori dubli (serotonină și noradrenalină) de recaptare (venlafaxină), benzodiazepine, medicamente anticonvulsivante (acid valproic, carbamazepină), medicamente antipsihotice (clozapină, olanzapină, risperidonă) sau medicamente pentru tulburare bipolară (litiu)

• Persoane cu un diagnostic de cancer, demență, boală mintală severă sau altă afecțiune care va reduce în mod semnificativ capacitatea de a-și da consimțământul și/sau de a se angaja pe deplin în program

• Nevropatii diabetice și/sau legate de HIV

În cazul în care un pacient este eligibil, farmacistul independent al studiului fără orbire va obține consimțământul informat și va notifica echipa de cercetare. Participantul va fi apoi randomizat, iar farmacistul va elibera și va oferi consiliere cu privire la medicamentele din studiu și va aranja programările pentru vizite cu reamintire. În acest moment, datele de bază vor fi confirmate de către farmacist, așa cum au fost colectate la prima vizită, sau ulterior prin telefon, înainte ca participantul să înceapă medicația pentru studiu. În urma colectării datelor de bază, cercetătorul va instrui participantul să rupă sigiliul de pe ambalajul medicamentelor și să înceapă medicamentul de studiu conform instrucțiunilor de dozare. În acest moment, se consideră că participantul a fost inclus în studiu.

Pentru a asigura consecvența, cercetătorii studiului se vor asigura că protocolul este respectat și că este monitorizată buna practică clinică. Medicii generaliști vor putea să trimită pacienți din comunitate în studiu prin intermediul unui număr de contact al liniei telefonice de urgență a specialistului studiului, prin care pacientul este selectat de un specialist al studiului pentru a asigura consecvența înscrierii.

Randomizarea și orbirea

Farmacistul studiului (fără orbire) va genera un cod de randomizare folosind un bloc permutat computerizat cu o secvență de blocuri de mărime variabilă. Fabricarea și prepararea capsulelor medicamentoase vor fi efectuate de o unitate externă acreditată pentru bune practici de fabricație. Farmacistul nevăzător va fi implicat în prepararea kiturilor de medicație conform programului de randomizare. Secvența va urma un design secvențial 2 × 2, prin care participanții vor primi mai întâi PGB, apoi GBP (sau viceversa), într-un mod dublu-orbit. Datorită variabilității frecvenței regulate de dozare între medicamente (PGB de două ori pe zi, GBP de trei ori pe zi), pachetele de medicamente pentru studiu vor conține câte trei flacoane, corelate cu orele de dozare: dimineața, la prânz și seara, astfel încât să se mențină efectul de orbire. Pachetele de medicamente aparținând brațului PGB vor avea placebo încorporat ca doză de prânz, toate medicamentele fiind imposibil de diferențiat. Programul de randomizare va rămâne ascuns celorlalți cercetători. Capsulele placebo vor avea un aspect identic cu cel al capsulelor active. Procesul de randomizare va asigura alocarea ascunsă și orbirea specialistului, a participantului și a evaluatorului de rezultate.

Tratamentul studiului

Participanții vor fi randomizați pentru a începe tratamentul fie cu PGB, fie cu GBP. Ca urmare a metodologiei cross-over, participanții vor avea posibilitatea de a experimenta atât PGB, cât și GBP, iar noi preconizăm efecte de report mici sau inexistente (pe termen mediu sau lung) după perioada de spălare. Considerăm că încorporarea unui braț placebo de sine stătător este lipsită de etică în studiile în care sunt recrutați participanți cu dureri moderate până la severe.

Doza inițială de PGB este de 150 mg o dată pe zi în prima săptămână. Aceasta va fi titrată la doza optimă a participantului până la un maxim de 300 mg de două ori pe zi, în funcție de progresul și toleranța acestuia la fiecare nivel de doză. Doza inițială pentru GBP este de 400 mg o dată pe zi în prima săptămână. Aceasta va fi ajustată la doza optimă a participantului până la o doză maximă de 800 mg de trei ori pe zi, în funcție de progresul și toleranța acestuia la fiecare nivel de doză. Aceste doze se bazează pe recomandările naționale din Australian Medicines Handbook . În regimul standard de dozare a studiului (Tabelul 1), ne așteptăm la o perioadă de titrare de 4 săptămâni, după care doza maximă tolerată pentru fiecare participant va fi menținută timp de 4 săptămâni înainte de a se înceta administrarea primului medicament de studiu, în vederea pregătirii pentru washout. Perioada de spălare între fazele de tratament va dura 1 săptămână, ceea ce este suficient pentru aceste medicamente, deoarece acestea posedă un timp de înjumătățire scurt (5-7 h). Doza de PGB sau GBP poate fi modificată în orice etapă a PAGPROS pe baza eficacității și/sau a SE, prin comunicarea dintre specialistul de studiu și farmacistul de studiu. Perioada maximă de tratament este de 8 săptămâni .

Regimul de titrare și dozare se bazează pe recomandările din practica clinică și ghidurile de medicație, cum ar fi Australian Medicines Handbook și informațiile de prescriere a produselor. Ambele medicamente au potențialul de a produce SE neurologice adverse și, prin urmare, o creștere lentă a dozei va contribui la atenuarea acestui risc pentru participanți și la creșterea complianței la protocolul de studiu. Simultan, înainte de washout, doza va fi redusă treptat în loc să fie întreruptă brusc, ceea ce va diminua și mai mult probabilitatea apariției unor incidente medicamentoase pentru participanți (și va crește complianța).

În plus față de PGB sau GBP, participanții pot continua să ia medicamente concomitente (inclusiv analgezice) atâta timp cât doza a fost stabilă timp de 30 de zile înainte de începerea perioadei de studiu. Aceste medicamente concomitente vor fi monitorizate îndeaproape și înregistrate în formularul de raportare a cazului (CRF). Medicamentele pentru NP includ antidepresive, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei, lignocaină topică și alte medicamente anticonvulsivante . Rețineți că această practică este în întregime în concordanță cu orientările NICE-UK, care afirmă că atunci când se suprapun agenții de linia a doua pentru controlul analgezic (cum ar fi GBP și PGB), „este încurajată suprapunerea cu agenții de primă linie pentru a evita scăderea controlului durerii”. Din cunoștințele noastre, doar un singur studiu de cohortă prospectiv a reflectat această practică cu GBP în CS . Cu toate acestea, participanții nu trebuie să ia medicamente concomitente care ar putea duce la o interacțiune adversă cu PGB sau GBP, inclusiv medicamente care ar putea crește riscul de sedare excesivă (de exemplu, benzodiazepine) . Nu vor fi permise alte intervenții asupra durerii pe toată perioada studiului; dacă se consideră necesar, atunci astfel de pacienți vor fi retrași din PAGPROS.

Participarea la PAGPROS este complet voluntară, iar participanții pot renunța la participare în orice moment, fără explicații sau prejudicii. Încetarea participării la PAGPROS poate fi luată în considerare, de exemplu, ori de câte ori participanții doresc să exploreze posibilitatea altor tratamente, inclusiv a altor medicamente sau intervenții (a se vedea mai sus). În unele cazuri, participanții pot constata că doza inițială fie de PGB, fie de GBP, deși eficace, produce SE nedorite . În astfel de cazuri, poate fi necesară o doză mai mică, cel puțin pentru o perioadă de timp. Deoarece acest lucru nu poate fi acomodat în cadrul protocolului PAGPROS actual, astfel de pacienți vor fi eliminați din studiu, iar datele lor vor fi analizate conform principiilor intenției de a trata (ITT); cu toate acestea, ei pot face în continuare parte dintr-o cohortă prospectivă pentru un studiu paralel.

Colectarea datelor

Colectarea datelor va fi realizată de către cercetătorii studiului prin telefon, e-mail sau online la momentul inițial (înainte de începerea tratamentului medicamentos) și în săptămânile 4, 8, 10, 14 și 18. Colectarea datelor din săptămâna 10 va acționa ca bază de referință secundară cross-over în scopul analizei. Datele vor fi introduse în CRF-uri de către personal specializat și instruit. Fiecare participant va primi până la șapte consultații față în față sau telefonice cu farmacistul studiului pentru a începe tratamentul, pentru a monitoriza progresul și pentru a ajusta doza de medicamente pentru studiu pe parcursul celor 8 săptămâni de tratament. Aceste vizite vor include, de asemenea, o evaluare medicală și colectarea rezultatelor primare și secundare. Participanții vor primi îngrijiri neurochirurgicale obișnuite, independent de PAGPROS și în paralel cu acesta.

Utilizarea medicamentelor analgezice anterioare și continue va fi colectată la momentul inițial. Aderența la medicația studiului va fi documentată prin intermediul unui jurnal zilnic de medicație auto-raportat și prin numărarea medicamentelor returnate în comparație cu regimul prescris, așa cum a fost înregistrat de farmacistul studiului. Participanților li se va cere să returneze medicamentele folosite și nefolosite în cadrul studiului la fiecare vizită.

Integritatea și analiza datelor

Integritatea datelor studiului va fi monitorizată prin examinarea regulată a fișierelor de date pentru a detecta omisiuni și erori. Se va efectua o dublă introducere a datelor pentru rezultatele primare și rezultatele secundare cheie. Sursa oricăror neconcordanțe va fi explorată și rezolvată. Datele electronice vor fi stocate pe un server securizat, iar copiile pe hârtie vor fi închise într-un dulap. Datele vor fi accesibile numai de către cercetători, iar confidențialitatea participanților va fi menținută prin stocarea securizată a datelor, protejată prin parolă, în timpul și după PAGPROS.

Datele vor fi dezidentificate înainte de analiza statistică, care va fi efectuată pe baza ITT. Se va evalua normalitatea distribuției datelor și se vor efectua teste parametrice adecvate (testul t al lui Student sau analiza varianței) sau non-parametrice (testul Wilcoxon signed-rank, teste Wilcoxon rank-sum) pentru diferențele dintre grupuri. Semnificația statistică va fi evaluată la p < 0,05. Analiza subgrupurilor poate fi implicată și luată în considerare pe măsură ce PAGPROS se dezvoltă. Analiza timpului până la eveniment va fi efectuată utilizând estimări Kaplan-Meier privind scorurile VAS din săptămâna 8 și săptămâna 18. Datele lipsă vor fi tratate printr-o metodă de imputare unică prin care ultima observație va fi reportată și utilizată ca înlocuitor pentru valoarea lipsă. Această metodă este abordarea preferată pentru înlocuirea datelor lipsă, deoarece este conservatoare, produce o estimare adecvată a variației rezultatelor și este puțin probabil să influențeze ipoteza alternativă. O abordare alternativă a datelor lipsă poate fi utilizarea unui model longitudinal cu efecte mixte încorporat în analize.

Dimensiunea eșantionului

Să presupunem că, pe o perioadă de tratament de 8 săptămâni, GBP va reduce durerea pe scala VAS cu o medie de 4,5 puncte, de la (7,5 la 3,0), conform literaturii istorice . Preconizăm că PGB va prezenta cel puțin același beneficiu. Formulăm ipoteza că PGB va prezenta superioritate față de GBP printr-o reducere relativă cu cel puțin 20% mai bună a scorului VAS, cu o reducere rezultată de 5,4 (de la 7,5 la 2,1) puncte față de valoarea inițială. Această reducere relativă de 20% se bazează pe reducerea medie a simptomelor durerii în comparație cu placebo pentru comparațiile indirecte . Reducerea relativă va fi folosită pentru că este adesea mai impresionantă și, de asemenea, pentru a permite cazul unei rate de evenimente mai mici decât se aștepta, ceea ce ar scădea reducerea absolută a riscului.

Dacă adevărata diferență a mediilor celor două brațe ale studiului este de 0,9 cu o DS de 1,2, pentru a detecta această scădere relativă de 20% a durerii între GBP și PGB, va trebui să studiem 30 de pacienți (15 pentru fiecare braț de tratament) pentru a respinge ipoteza nulă cu o putere de 80%. Probabilitatea de eroare de tip I asociată cu acest test de nul este de 0,05. Presupunând o rată de abandon de 20%, dimensiunea totală a eșantionului va fi de 38 de pacienți (19 pentru fiecare braț de tratament). Am ales această dimensiune mare a efectului și această DS conservatoare pe baza experienței anecdotice și a specialiștilor cu această cohortă de pacienți. Beneficiile metodologiei cross-over sunt evidente, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului necesar, datorită faptului că fiecare participant acționează ca propriul său control. Dacă acesta ar fi fost un proiect de studiu paralel convențional, dimensiunea eșantionului necesar ar fi fost de aproximativ 100 de participanți. Estimăm în mod prudent că, dacă se pot recruta două persoane pe săptămână, durata studiului va fi de aproximativ 1,5 ani.

Experiențe adverse și monitorizare

Riscurile potențiale atât ale PGB, cât și ale GBP au fost bine studiate datorită utilizării lor pentru afecțiuni neuropatice. Aceste riscuri au fost minimizate prin criteriile noastre de excludere. Orice SE va fi monitorizat săptămânal în timpul apelurilor telefonice de urmărire și al examinărilor. Monitorizarea atentă a altor medicamente pentru durere neurologică se va face cu ajutorul jurnalelor pacientului. SE au fost cuantificate într-o ultimă meta-analiză și, având în vedere SE rare ale ambelor medicamente și eficacitatea lor probabilă, iar beneficiile potențiale depășesc riscurile în acest studiu .

În timpul perioadei de recrutare, poate fi aplicabilă o vizită de monitorizare. Monitorul responsabil va fi un neurochirurg specialist care nu este implicat în desfășurarea studiului și care este președintele comitetului de siguranță a pacienților din spital. Scopurile monitorizării sunt următoarele:

• Să se asigure că studiul se desfășoară în conformitate cu protocolul și cu liniile directoare și reglementările aplicabile

• Să verifice datele sursă în raport cu datele din CRF și din baza de date

• Să verifice securitatea datelor stocate

• Să confirme că procesul de consimțământ, aprobat de Comitetul de etică pentru cercetare umană al Spitalului Townsville, a fost respectat și pentru a vizualiza un eșantion aleatoriu de formulare de consimțământ originale semnate

• Pentru a examina toate evenimentele adverse grave (SAE)

Monitorizarea interioară a datelor va avea loc la nivel intern pentru examinarea siguranței și a SE. Studiul poate fi oprit în cazul în care se demonstrează mai multe prejudicii pentru pacienți. Limita Pocock va fi utilizată ca regulă de oprire, prin care după fiecare set de 2n răspunsuri ale pacienților la un total de „K” se analizează datele. „2n” răspunsuri ale pacienților înseamnă că vor exista cel puțin 2 analize intermediare prin care regula de oprire poate fi pusă în aplicare. Aceasta va fi o abordare secvențială de grup, prin care limita critică (p < 0,018) va fi stabilită la fiecare privire.

Un eveniment advers este apariția sau agravarea oricărui semn, simptom sau afecțiune medicală nedorită care apare după începerea studiului, chiar dacă evenimentul nu este considerat a fi legat de medicamentul experimental. Orice SAE (definit ca un eveniment care pune viața în pericol sau care are ca rezultat decesul, spitalizarea sau un handicap semnificativ) va fi raportat imediat autorităților relevante (monitorul studiului, comitetul de etică, comitetul de monitorizare a datelor și a siguranței). Dacă se suspectează o relație potențială între medicamentul studiat și un SAE, atunci este indicată anularea orbirii în ceea ce privește alocarea tratamentului, iar participantul va fi retras din PAGPROS.

Valorile de laborator sau rezultatele anormale ale testelor constituie evenimente adverse numai dacă acestea induc semne sau simptome clinice, sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic sau necesită tratament. Apariția evenimentelor adverse trebuie căutată prin chestionarea non-directivă a pacientului la fiecare vizită din timpul studiului. Evenimentele adverse pot fi detectate, de asemenea, atunci când sunt oferite voluntar de către pacient în timpul sau între vizite sau prin examinări fizice, teste de laborator sau alte evaluări.

Toate evenimentele adverse vor fi înregistrate după cum urmează:

• Gradul de severitate: ușoară, moderată sau severă

• Relație cu medicamentul experimental: suspectată/ne-suspectată

• Durată

• Continuare la un SAE

Toate evenimentele adverse vor fi tratate în mod corespunzător. Trebuie înregistrată acțiunea întreprinsă pentru tratarea evenimentului advers. Un SAE este definit după cum urmează:

• Fatale sau mortale.amenințătoare

• Constituie o invaliditate/incapacitate persistentă sau semnificativă

• Constituie o anomalie congenitală/un defect congenital

• Constituie o anomalie congenitală/un defect congenital

• Recomandă spitalizare sau prelungirea spitalizării existente

Pentru a asigura siguranța pacientului, fiecare SAE, indiferent de cauzalitatea suspectată, care apare după ce pacientul și-a dat consimțământul în cunoștință de cauză și până la 7 zile după ce pacientul a încetat participarea la studiu, va fi notat prin raportare rapidă către Comitetul de etică a cercetării umane din cadrul Townsville Hospital and Health Service.

Modificarea protocolului

Toate modificările aduse protocolului care pot avea un impact asupra conceperii și desfășurării studiului vor necesita o modificare oficială a protocolului. O astfel de modificare va fi convenită de către cercetătorii studiului și aprobată de către comitetul local de etică înainte de implementare. Odată aprobate, modificările vor fi comunicate părților relevante.

.