Pe baza datelor noastre, răspunsul ovarian în prezența foliculilor dominanți sau a corpora lutea nu este alterat. Numărul de foliculi dezvoltați în ovarele care se aflau în repaus și în cele care erau active la începutul COS a fost similar. Analizele secundare au confirmat robustețea acestui rezultat, deoarece nu am reușit să identificăm niciun subgrup care să prezinte o alterare a capacității de răspuns în prezența foliculilor dominanți sau a corpora lutea.

În general, studiul nostru susține validitatea protocoalelor de pornire aleatorie, iar rezultatele sunt în concordanță cu dovezile anterioare pe această temă4,10,12,12,13,14,15,16,17,18. Cu toate acestea, după cunoștințele noastre, designul studiului nostru nu a fost utilizat anterior pentru a investiga această problemă și adaugă informații noi. Comparațiile intra-pacient ale răspunsului ovarian în cele două gonade au fost utilizate pe scară largă pentru a evalua impactul asupra rezervei ovariene al prezenței chisturilor ovariene (recrutând femei cu leziuni unilaterale) sau al unui istoric de intervenție chirurgicală ovariană (recrutând femei operate la un singur ovar)19,20. Acest design de studiu a permis depășirea mai multor factori de confuzie care sunt în general prezenți și care nu pot fi depășiți în studiile comparative. Într-adevăr, ambele ovare au fost expuse la condiții extrem de similare și au putut fi efectuate analize perechi, mărind astfel puterea statistică. În cadrul special al investigației noastre, acest model de studiu a permis să se stabilească dacă prezența foliculilor dominanți sau a corpurilor lutea ar putea avea efecte dăunătoare locale asupra creșterii foliculare. De remarcat, studiile anterioare care au evaluat răspunsul ovarian la nivel global (adică evaluarea contribuției ambelor ovare) nu au putut exclude un efect dăunător local, deoarece ovarul în repaus ar putea compensa pentru cel activ, diluând și adăpostind astfel acest potențial efect dăunător. În general, rezultatele noastre negative ar trebui privite ca o dovadă importantă suplimentară care susține caracterul adecvat al protocoalelor de pornire aleatorie. În plus, constatările noastre pot fi folosite pentru a liniști femeile care intră într-un protocol de start aleatoriu în prezența unui folicul dominant sau a unui corp galben. Într-adevăr, nu este de așteptat ca eficacitatea programului să fie influențată în mod negativ. Acest lucru ar putea fi deosebit de important pentru femeile care au un singur ovar funcțional din cauza unei intervenții chirurgicale ovariene anterioare.

Creșterea unui folicul dominant și formarea ulterioară a unui corp galben determină o rearanjare profundă a ovarului, atât din punct de vedere structural, cât și vascular și biochimic. Nu numai că estrogenii locali, androgenii și progesteronul cresc semnificativ, dar și metaboliții lor sunt semnificativ intensificați21. De menționat că unii dintre acești metaboliți sunt biologic activi și că funcțiile lor diferă de cele ale estrogenilor. Având în vedere capacitatea steroizilor sexuali de a se difuza prin țesuturi, se poate afirma, în mod rezonabil, că există anumite efecte asupra foliculilor adiacenți care se află în faze mai timpurii de dezvoltare. În plus, este demn de remarcat faptul că mai multe proteine cu funcții paracrine cresc, de asemenea, în mod constant, cum ar fi în special AMH, inhibinele, activinele, factorul de creștere endotelială vasculară (VEGF) și proteinele din superfamilia TGF-β22,23. Acestea din urmă includ TGF-β, proteinele morfogenetice osoase BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7 și BMP-15 și factorul de creștere și diferențiere-9 (GDF-9)22,23. Toți acești factori sunt produși în mod diferențiat de ovocite, de celulele granuloase foliculare și luteinice și de celulele theca și interacționează în cadrul unei rețele complexe care contribuie la reglarea vascularizației locale, a proliferării celulelor granuloase, a supraviețuirii și creșterii foliculului, a luteinizării și a atreziei23. Este bine cunoscut faptul că unii dintre acești factori pot regla recrutarea foliculilor primordiali (în special AMH), dar efectele lor asupra dezvoltării foliculilor în ultima lor fază dependentă de gonadotropine este dificil de dedus pe baza cunoștințelor biologice. Din acest motiv, am emis ipoteza că unele efecte dăunătoare ar putea apărea de fapt. Cu toate acestea, rezultatele care reies din studiul nostru nu susțin această preocupare. De fapt, acestea tind să excludă orice efect negativ major, cel puțin în ceea ce privește creșterea foliculilor. Creșterea foliculară mediată de gonadotropine prevalează de fapt asupra posibilelor efecte perturbatoare locale.

Ar trebui recunoscute unele limitări ale studiului nostru. În primul rând, chiar dacă se poate afirma că starea de ovar în repaus-activitate poate apărea în mod aleatoriu între cele două gonade ale aceleiași paciente, nu se poate exclude faptul că rezerva ovariană poate fi mai mare în ovarele active. Acest lucru ar putea tempera posibilul impact dăunător al prezenței unui folicul dominant sau a unui corp galben. Cu toate acestea, nu considerăm că acest posibil factor de confuzie este relevant, având în vedere că rata ovulației este raportată ca fiind similară în cele două ovare în populația generală24,25 și că am exclus femeile cu chisturi ovariene sau cu antecedente de intervenție chirurgicală ovariană. În plus, nu a apărut nicio diferență între cele două gonade atunci când am comparat raportul dintre numărul de foliculi în dezvoltare și AFC bazal.

În al doilea rând, studiul este retrospectiv. Un design prospectiv al studiului ar fi permis să se recupereze mai multe informații. Într-adevăr, chiar dacă considerăm foarte fiabile datele privind răspunsul folicular (toate scanările au fost efectuate de numai doi medici cu o experiență îndelungată în COS și, conform politicii unității, toți foliculii au fost măsurați și înregistrați în ziua administrării hCG), unele alte informații lipsesc sau nu sunt fiabile. În special, ne lipsesc datele privind calitatea foliculogenezei și competența ovocitelor prelevate. Chiar dacă am obținut date privind numărul median de ovocite recuperate per foliculă într-un subgrup de femei și nu am reușit să detectăm nicio diferență, sunt necesare mai multe date pentru a evalua capacitatea acestor gameți de a obține o naștere vie. În teorie, foliculul dominant sau corpul galben ar putea elibera unii agenți (steroizi sexuali, dar posibil și alți factori) care pot difuza prin stroma ovariană și pot ajunge la foliculii adiacenți în creștere. Chiar dacă nu ar putea fi documentat niciun efect asupra capacității de reacție, se poate emite ipoteza că această răspândire locală a factorilor paracrini ar putea perturba cumva procesul de foliculogeneză, afectând în cele din urmă calitatea ovocitelor și șansele de naștere vie. De remarcat, dovezile privind șansele de sarcină cu ovocite obținute în cadrul unui program de conservare a fertilității pentru cancer sunt încă foarte puține26. Sunt necesare studii suplimentare cu recrutare prospectivă și urmărire pe termen lung care să raporteze, de asemenea, șansele de naștere vie pentru un răspuns definitiv.

În al treilea rând, populația noastră a fost, în general, tânără (vârsta medie de 31 de ani), iar rezerva ovariană a fost bună (mediana AMH și AFC de 2,7 ng/ml și, respectiv, 19). Prin urmare, chiar dacă analizele noastre pe subgrupuri bazate pe capacitatea de răspuns (<vs. ≥20 de foliculi) nu au evidențiat niciun efect, nu putem exclude definitiv faptul că prezența foliculilor dominanți sau a corpilor lutea poate fi în mod specific dăunătoare la femeile în vârstă sau la femeile cu rezervă ovariană compromisă. Am efectuat analize de subgrup pentru a aborda această posibilitate și nu am reușit să evidențiem niciun impact, dar dimensiunea eșantionului a fost insuficientă pentru concluzii definitive. Mai mult în general, toate analizele de subgrupuri din studiul nostru au fost subdimensionate, iar rezultatele sunt expuse unei erori de tip II. Prin urmare, sunt necesare studii mai mari pentru confirmare.

În al patrulea rând, justificarea mărimii eșantionului nostru ar putea fi privită ca fiind factice, deoarece am urmărit să demonstrăm un efect dihotomic (o superioritate a ovarului în repaus) și un efect limitat (superioritate în peste 50 % din cazuri). S-ar putea argumenta că ar fi fost mai rezonabil să calculăm dimensiunea eșantionului pe baza diferenței medii de răspuns între cele două ovare. Cu toate acestea, această abordare ar fi fost, de asemenea, fictivă și complexă din cauza non-normalității distribuției numărului de foliculi dezvoltați și, prin urmare, a caracterului nepotrivit al utilizării statisticilor parametrice.

Considerând limitările, trebuie adăugat, în cele din urmă, că RCT-urile care reprezintă, în mod evident, cel mai bun design de studiu pentru a furniza dovezi solide sunt extrem de dificil de stabilit și de realizat în acest context. Într-adevăr, este posibil ca femeile cu cancer să nu reprezinte o populație ideală pentru un studiu randomizat din cauza constrângerilor de timp. Cu toate acestea, un astfel de studiu poate fi luat în considerare la pacientele care nu suferă de cancer sau la cele care nu au urgențe de timp.

În concluzie, studiul nostru confirmă validitatea protocoalelor de start aleatoriu în ceea ce privește răspunsul ovarian la femeile tinere cu rezervă ovariană bună. Sunt necesare dovezi suplimentare pentru o concluzie definitivă și solidă pentru femeile mai în vârstă și pentru cele cu rezervă ovariană redusă. În plus, există nevoia urgentă de a obține informații privind calitatea ovocitelor prelevate…

.