După ce sunt deja prescrise pe scară largă ca antidepresive, ISRS-urile, cum ar fi fluoxetina (numele non-marcă pentru Prozac), au câștigat o acceptare tot mai mare în ultimii 20 de ani în tratamentul sindromului premenstrual (PMS).

Cercetările recente ne-au dat o idee despre modul în care aceste medicamente fac acest lucru, ceea ce ar trebui să deschidă calea către un tratament îmbunătățit.

Se crede că SSRI, prescurtarea de la inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, acționează prin creșterea nivelului de serotonină, un neurotransmițător care transmite informații între celulele nervoase din creier. Odată ce un mesaj a fost trimis, serotonina este reabsorbită, dar SSRI împiedică acest lucru, lăsând o cantitate mai mare de substanță chimică în creier. Deoarece serotonina este legată de buna dispoziție, este folosită pe scară largă pentru a trata tulburările depresive și de anxietate.

În tratarea sindromului premenstrual, totuși, aceste medicamente par să facă altceva în schimb, inhibând o enzimă implicată în metabolizarea hormonului steroid ovarian progesteron.

Tulburări premenstruale

Majoritatea femeilor au experimentat unele dintre simptomele sindromului premenstrual, care includ iritabilitate, anxietate, oboseală, tulburări de somn și o sensibilitate crescută la durere, ca o parte normală a ciclului lor menstrual. În timp ce aproximativ un sfert dintre acestea caută tratament pentru sindromul premenstrual definit mai vag, se estimează că 5% dintre femei se confruntă cu o formă severă și debilitantă numită tulburare disforică premenstruală (PMDD) în timpul anilor de reproducere.

Știm că sindromul premenstrual este cauzat de modificări ale producției de hormoni ovarieni în timpul ciclului menstrual, în special de creșterea de aproximativ zece ori a progesteronului după ovulație, urmată de o scădere bruscă a secreției acestuia în săptămâna dinaintea menstruației. Este important de remarcat faptul că această scădere rapidă a secreției ovariene de progesteron este însoțită de o scădere a metabolitului său, alopregnanolona, un steroid care acționează ca un puternic agent sedativ și tranchilizant.

Cu alte cuvinte, femeile premenstruale trec prin retragerea de la aloprenanolona, un tranchilizant intern. Acesta este un factor care contribuie major la apariția sindromului premenstrual.

Atunci cum se tratează?

Dacă sindromul premenstrual este cauzat de activitatea ovariană ciclică, atunci un remediu potențial este oprirea ovulației. Desigur, acest lucru se întâmplă în sarcină și o idee interesantă este că PMS a evoluat pentru a îndepărta femeile de o legătură de pereche infertilă.

Există medicamente care vor împiedica, de asemenea, ovulația, dar, dacă sunt utilizate pe termen lung, acestea necesită o terapie suplimentară cu hormoni sintetici pentru a înlocui estrogenii și progesteronul ovarieni lipsă. Apoi, există steroizi contraceptivi care pot suprima ovulația și pot provoca o oarecare ameliorare a sindromului premenstrual, dar simptomele pot să reapară în timpul perioadei de sângerare de retragere.

Terapia de substituție cu progesteron este, de asemenea, problematică, deoarece aceasta poate agrava simptomele și le poate face pe unele paciente somnoroase, probabil din cauza metabolismului progesteronului în cantități excesive de alopregnanolon sedativ.

Utilizarea fluoxetinei

Un tratament ideal pentru sindromul premenstrual ar fi un medicament care să încetinească scăderea alopregnanolonei spre sfârșitul ciclului menstrual. Acesta pare să fie modul în care funcționează fluoxetina. Tratamentul cu fluoxetină și alte SSRI poate crește concentrația de alopregnanolonă în creierul șobolanilor și al șoarecilor, un răspuns care poate fi observat în decurs de o oră și la doze mai mici decât cele necesare pentru a inhiba recaptarea serotoninei. Dozele mici de SSRI pot crește, de asemenea, alopregnanolona în creierul uman.

Un studiu recent la șobolani femele a arătat că dozele mici de fluoxetină, care nu au blocat recaptarea serotoninei, dar au crescut aloprenanolona în creier, au prevenit, de asemenea, apariția simptomelor asemănătoare sindromului premenstrual. În mod interesant, acestea au blocat, de asemenea, creșterea excitabilității circuitelor cerebrale care mediază răspunsurile la frică.

Fluoxetina acționează asupra unui comutator biochimic

Ovarele și creierul transformă progesteronul în alopregnanolonă în două etape, ambele controlate de enzime. În prima etapă, progesteronul este transformat într-un steroid numit 5α-dihidroprogesteron – un precursor inactiv. A doua etapă este reglată de o pereche de enzime, dintre care una transformă acest precursor în alopregnanolon, în timp ce cealaltă transformă alopregnanolonul înapoi în precursor inactiv. Astfel, nivelul de allopregnanolonă este controlat de echilibrul acestor activități opuse – în esență, un comutator biochimic.

În creierul de șobolan, fluoxetina blochează enzima care transformă allopregnanolona înapoi în precursor inactiv. Ea are același efect și asupra enzimei umane. Așadar, fluoxetina ar trebui să atenueze scăderea premenstruală a allopregnanolonei.

Diferențe de sex și vârstă

Dacă fluoxetina ridică aloprenanolona în creier în acest mod, atunci putem înțelege de ce femeile mai tinere, de vârstă reproductivă, cu fluctuații regulate de aloprenanolonă, sunt mai sensibile la SSRI decât bărbații, care produc continuu niveluri scăzute ale acestui steroid.

Această diferență de sex poate fi observată la șobolani. Într-adevăr, există din ce în ce mai multe dovezi din studiile pe animale care arată că ridicarea aloprenanolonei din creier poate fi o parte importantă a răspunsului antidepresiv la ISRS.

Elevarea aloprenanolonei în creier doar la doze mici de fluoxetină explică, de asemenea, de ce femeile cu sindrom premenstrual răspund atât de repede – în două zile – la acest medicament. În schimb, răspunsurile antidepresive complete la doze mai mari de fluoxetină care modifică funcția serotoninei din creier pot dura până la două luni.

Există, prin urmare, o bază aici pentru tratamentul sindromului premenstrual cu doze mici de SSRI, administrate intermitent pentru a reduce efectele secundare ale acestor medicamente, care includ greață, diaree, anorexie, insomnie, oboseală și disfuncții sexuale. Descoperirea unei enzime metabolizatoare a allopregnanolonei ca țintă înseamnă că putem spera, de asemenea, la dezvoltarea unor medicamente mai specifice pentru tratamentul sindromului premenstrual.

.