Modificarea alosterică oferă o cale eficientă pentru inhibarea selectivă și puternică a enzimelor. Aici, rezumăm și discutăm critic progresele recente privind mecanismele agoniștilor parțiali alosterici pentru trei enzime de semnalizare reprezentative activate de nucleotide ciclice: proteina kinaza dependentă de cAMP (PKA), proteina kinaza dependentă de cGMP (PKG) și proteina de schimb activată de cAMP (EPAC). Analiza comparativă a agonismului parțial în PKA, PKG și EPAC relevă o temă comună emergentă, și anume eșantionarea unor stări conformaționale „mixte” distincte, fie în cadrul unui singur domeniu, fie între domenii distincte. Aici, arătăm modul în care astfel de stări „mixte” joacă un rol crucial în explicarea răspunsului funcțional observat, și anume agonismul parțial și pluripotența alosterică, precum și în maximizarea inhibiției, minimizând în același timp pierderile de potență. În plus, prin combinarea rezonanței magnetice nucleare (RMN), a simulărilor de dinamică moleculară (MD) și a modelării alosterice de ansamblu (EAM), arătăm, de asemenea, cum să cartografiem peisajul energiei libere a ansamblurilor conformaționale care conțin stări „mixte”. Prin discutarea unor studii de caz selectate, ilustrăm modul în care simulările MD și EAM completează RMN pentru a relaționa cantitativ dinamica proteinelor cu funcția. Se anticipează că EAM-urile rezultate, bazate pe RMN și MD, vor oferi informații nu numai pentru proiectarea unor noi generații de inhibitori alosterici foarte selectivi, ci și pentru alegerea combinațiilor de medicamente multiple.

.