Introducere
Rozaceea papulo-pustulară (PPR) este o boală inflamatorie cronică caracterizată prin eritem facial cu papule și/sau pustule localizate preferențial pe față.
În mod tradițional, a fost tratată cu tetracicline orale (în principal doxiciclină) și antibiotice topice, cum ar fi metronidazol.1 Un număr din ce în ce mai mare de tratamente au devenit disponibile în ultimii ani, inclusiv isotretinoina orală2 și medicamente antiparazitare, cum ar fi ivermectina, care pot fi administrate local3 sau oral.4 În practica clinică, totuși, există un număr apreciabil de cazuri dificile care nu răspund la aceste tratamente convenționale. Azitromicina, un antibiotic macrolid, s-a dovedit a fi un tratament sigur și eficient pentru PPR.5 Am conceput un studiu pentru a evalua utilizarea azitromicinei pentru a trata PPR care nu a răspuns la tratamentul convențional în spitalul nostru.6
Material și metodeDesign
Am efectuat un studiu pilot prospectiv la 16 pacienți cu PPR între martie 2016 și septembrie 2017.
Criterii de includere și excludere
Am inclus pacienții cu PPR care au primit tratament convențional cu doxiciclină 100 mg comprimate la fiecare 24 de ore și metronidazol 0.75% gel topic la fiecare 24ore timp de 84 de zile și care 1) au prezentat o deteriorare clinică (o creștere a numărului de leziuni inflamatorii) ca urmare a acestui tratament sau 2) au prezentat o recidivă precoce (revenirea leziunilor în termen de 8 săptămâni de la terminarea tratamentului) în ciuda unei reduceri a numărului de leziuni în timpul tratamentului.
Au fost excluși pacienții cu antecedente cunoscute de boală cardiacă.
Toți pacienții au fost informați în detaliu despre azitromicina orală și tratamentele alternative și despre condițiile studiului. Consimțământul scris a fost obținut în toate cazurile. PPR a fost clasificată în funcție de 4 niveluri de severitate clinică progresivă7 (tabelul 1).
Stadiilele clinice ale rozaceei papulo-pustuloaseaa
| Stadiul clinic | Semnele clinice |
|---|---|
| I | Eritemul facial cu absența papulelor și pustulelor |
| II | Eritemul facial cu 1-12 papule și/sau pustule |
| III | Eritem facial cu > 20 de papule și/sau pustule |
| IV | Facială eritem cu papule și/sau pustule și edem solid persistent (boala Morbihan) |
Adaptat din Fernandez-Obregon.7
Pacienților li s-au administrat comprimate de azitromicină 500mg timp de 12 săptămâni, urmând schema de tratament propusă de Bakar și colab.8: 500mg/d timp de 3 zile consecutive pe săptămână timp de o lună, urmat de 250mg/d (jumătate de comprimat de 500 mg) timp de 3 zile consecutive pe săptămână timp de încă o lună, urmat de 500mg o dată pe săptămână timp de încă o lună (durata totală a tratamentului: 12 săptămâni).
Suspendare
Pacienții au fost programați pentru 2 vizite principale pentru a verifica eficacitatea pe termen scurt a azitromicinei orale și o serie de vizite ulterioare pentru a verifica eficacitatea pe termen lung. La vizita inițială (vizita 1), după ce pacienții și-au dat consimțământul informat pentru a participa la studiu, a fost evaluată severitatea PPR-ului lor și au început tratamentul stabilit de 12 săptămâni cu azitromicină orală. Cea de-a doua vizită a avut loc la 8 săptămâni după încheierea tratamentului. La această vizită, răspunsul clinic a fost evaluat pe o scară de 3 puncte7 în funcție de ameliorarea față de momentul inițial (tabelul 2). De asemenea, au fost înregistrate efectele adverse și modul în care pacienții și-au evaluat ameliorarea (ușoară, moderată sau accentuată). Tabelul 3 rezumă datele demografice ale pacienților și răspunsul la tratamentul convențional și la azitromicina orală. Vizitele ulterioare pentru evaluarea eficacității pe termen lung a azitromicinei au avut loc la fiecare 12 săptămâni. Rezultatele evaluării (recurența leziunilor inflamatorii, numărul de săptămâni fără leziuni inflamatorii și răspunsul la reintroducerea cu azitromicină orală la pacienții care au prezentat recurență) sunt rezumate în tabelul 4.
Nivelurile de răspuns clinic la tratamentul cu azitromicină orală la pacienții cu rozacee papulo-pustuloasăaa
| Nivelul răspunsului clinic | Semne clinice |
|---|---|
| + | Reducerea eritemului facial fără modificări ale numărului de papule și/sau pustule |
| ++ | Reducere marcată a eritemului facial și reducere semnificativă a numărului de papule și/sau pustule |
| +++ | Eritem facial rezidual slab sau inexistent, cu dispariția completă a papulelor și a pustulelor |
Adaptat de la Fernandez-Obregon.7
Caracteristici demografice, răspuns la tratamentul convențional și modificări ale stadiului clinic la pacienții cu rozacee papulopustulară tratați cu azitromicină orală.
| Pacient | Sexul | Vârsta, y | Răspuns la tratamentul convențional | Stadiul clinic la săptămâna 0 | Răspuns clinic la 8 săptămâni după terminarea tratamentului cu azitromicină orală | Averse Efecte adverse ale azitromicinei | Ambunătățire generală în funcție de pacient | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Femeie | 47 | Recidivă precoce | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 2 | Femeie | 54 | Deteriorare clinică | III | +++ | Nu | Marcat | |
| 3 | Femeie | 50 | Deteriorare clinică | III | +++ | Epigastralgie | Marcat | |
| 4 | Femeie | 45 | Deteriorare clinică | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 5 | Bărbat | 47 | Recidivă precoce | III | +++ | Nu | Marcat | |
| 6 | Femeie | 43 | Recidivă timpurie | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 7 | Bărbat | 37 | Recidivă precoce | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 8 | Bărbat | 52 | Recidivă timpurie | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 9 | Femeie | 25 | Recidivă timpurie | II | ++ | Diarree | Moderată | |
| 10 | Bărbat | 82 | Recidivă precoce | III | ++ | Nu | Moderat | |
| 11 | Bărbat | 43 | Recidivă precoce | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 12 | Femeie | 66 | Deteriorare clinică | III | +++ | Nu | Marcat | |
| 13 | Femeie | 37 | Deteriorare clinică | III | +++ | Nu | Marcat | |
| 14 | Bărbat | 39 | Recidivă precoce | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 15 | Femeie | 44 | Recidivă precoce | II | +++ | Nu | Marcat | |
| 16 | Bărbat | 44 | Clinic deteriorare | IV | +++ | Nu | Marcat |
Rezultatele clinice pe termen lung la pacienții cu rozacee papulo-pustuloasă în urma tratamentului cu azitromicină orală.
| Pacient | Reapariția leziunilor inflamatorii | Nr. de săptămâni fără leziuni inflamatorii | Răspuns la reintroducerea azitromicinei orale | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Nu | 95 | – | |
| 2 | Nu | 68 | – | |
| 3 | Nu | 40 | -. | |
| 4 | Da | 32 | Da | |
| 5 | Da | 27 | Da | |
| 6 | Nu | 28 | 28 | -. |
| 7 | Nu | 36 | – | |
| 8 | Nu | 20 | -. | |
| 9 | No | 20 | – | |
| 10 | No | 32 | – | |
| 11 | No | 30 | – | |
| 12 | No | 17 | – | |
| 13 | No | 16 | – | |
| 14 | No | 28 | – | |
| 15 | No | 24 | – | |
| 16 | No | 16 | – |
Results
Sixteen patients (9 women and 7 men) with a mean age of 47 years (range, 25-82 years) were included. Conventional PPR treatment had resulted in clinical deterioration in 6 cases (Fig. 1A and Fig. 2A). Restul de 10 pacienți prezentaseră o ameliorare inițială, dar leziunile au revenit în termen de 8 săptămâni de la oprirea tratamentului.
A, Creșterea numărului de papule și pustule în timpul tratamentului convențional. B, Apariția la 8 săptămâni după terminarea tratamentului cu azitromicină orală.
A, Deteriorarea clinică după tratamentul cu doxiciclină orală. B, Rezolvarea completă a leziunilor inflamatorii, cu doar eritem rezidual, după tratamentul cu azitromicină orală.
Nivelurile individuale de răspuns clinic la 8 săptămâni sunt prezentate în tabelul 3. Toți cei 16 pacienți s-au ameliorat în urma tratamentului cu azitromicină orală. La vizita inițială, 9 pacienți aveau boala în stadiul II, 6 pacienți aveau boala în stadiul III (Fig. 1A și 2A) și 1 pacient avea boala în stadiul IV. La a doua vizită, la 8 săptămâni de la încheierea tratamentului, 14 pacienți (87,5%) au prezentat un eritem rezidual slab sau deloc și o eliminare completă a papulelor și/sau a pustulelor (+++) (Fig. 1B și 2B). Ceilalți 2 pacienți au prezentat o reducere marcată a eritemului facial și o reducere semnificativă a numărului de papule și/sau pustule (++).
Niciunul dintre pacienți nu și-a descris ameliorarea ca fiind ușoară. Paisprezece pacienți (87,5%) au considerat că au suferit o ameliorare marcată, în timp ce 2 (12,5%) au considerat că au suferit o ameliorare moderată.
Nici o nouă leziune inflamatorie (papule sau pustule) nu a fost observată la vizita de urmărire la 8 săptămâni de la finalizarea tratamentului la 14 pacienți (87,5%). Reintroducerea azitromicinei pe cale orală la cei 2 pacienți care au prezentat recidive a rezolvat leziunile în ambele cazuri (tabelul 4).
Doi pacienți (12,5%) au raportat efecte adverse gastrointestinale, dar acestea nu au condus la întreruperea tratamentului.
Discuție
Azitromicina este un antibiotic macrolid care este utilizat din anii 1980. Este un antibiotic utilizat pe scară largă care este folosit în mod obișnuit pentru a trata o serie de infecții, inclusiv bronșită, pneumonie, otită și infecții cu transmitere sexuală.
Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 și creșterea excesivă a bacteriilor intestinale au fost toate implicate în etiologia și patogeneza rozaceei.12 Stresul de mediu poate, de asemenea, să dea naștere la supraproducția de specii reactive de oxigen, activând cascada inflamatorie.13,14 Azitromicina pare să aibă proprietăți antiinflamatorii pe lângă cele antibiotice,15 deoarece blochează formarea de specii reactive de oxigen, explicând utilitatea sa în tratamentul PPR.16,17
Deși recomandarea de utilizare a azitromicinei în tratamentul PPR se bazează pe dovezi de nivel B, în comparație cu nivelul A pentru doxiciclină,1,18 azitromicina s-a dovedit a fi la fel de eficientă ca și doxiciclina în acest context,5 și, ca atare, poate fi o opțiune utilă pentru pacienții care prezintă efecte adverse sau care nu răspund la tratamentul convențional.19 De asemenea, este important de remarcat faptul că există un număr substanțial de pacienți care prezintă o deteriorare clinică în timpul tratamentului convențional,6 posibil din cauza rezistenței dobândite la tetraciclină.20 Toți pacienții din studiul nostru au primit tratament convențional înainte de a fi tratați cu azitromicină; 37,5% au prezentat o înrăutățire a PPR în timpul tratamentului, în timp ce restul de 62,5% au prezentat o recidivă precoce (apariția de noi leziuni inflamatorii în cele 8 săptămâni de la oprirea tratamentului). Azitromicina s-a dovedit a fi un tratament foarte eficient pentru PPR în studii de caz izolate6,21,22 și în serii.7,8,23,24 În seria noastră, la 8 săptămâni după terminarea tratamentului cu azitromicină, 87,5% dintre pacienți prezentau doar un eritem facial slab sau deloc, iar papulele și pustulele dispăruseră complet. Restul de 12,5% au prezentat o reducere marcată a roșeaței faciale și o reducere semnificativă a numărului de papule și/sau pustule. Seria noastră a inclus un bărbat în vârstă de 44 de ani care avusese un edem facial solid persistent (boala Morbihan) timp de 10 ani, care fusese tratat cu doxiciclină pe cale orală25 , isotretinoină pe cale orală26 și ivermectină pe cale orală.4 Restul istoricului său a fost ireproșabil. Manifestările sale s-au înrăutățit cu toate cele 3 tratamente, dar utilizarea azitromicinei orale a dus la dispariția completă a umflăturii sprâncenelor și a leziunilor inflamatorii. Doar 2 pacienți (12,5%) au prezentat recurență a leziunilor inflamatorii (papule și/sau pustule) în cursul urmăririi pe termen lung și ambii au răspuns la reintroducerea azitromicinei orale.
Este important de reamintit că tetraciclinele sunt contraindicate la femeile însărcinate. Azitromicina este un medicament de categoria B pentru sarcină, conform US Food and Drug Administration, și a obținut rezultate clinice satisfăcătoare, fără efecte adverse, la femeile gravide cu PPR.27
Azitromicina oferă avantaje farmacocinetice față de tratamentele convenționale pentru tratamentul rozaceei, inclusiv absorbția rapidă de către celule și concentrații tisulare susținute.28 Aceste avantaje reduc frecvența administrării și, ca atare, cresc șansele de aderență la tratament.6 Azitromicina are, de asemenea, o rată mai mică de efecte adverse decât tetraciclinele,29 deși doxiciclina în doză mică (40 mg/24h) are o eficacitate similară doxiciclinei în doză standard (100 mg/24h), pe lângă faptul că are mai puține efecte adverse.18 Este important să se cunoască potențialul proaritmogen al azitromicinei, deoarece medicamentul a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Într-un studiu, utilizarea azitromicinei pentru tratarea infecțiilor, altele decât PPR, timp de 5 zile consecutive la pacienții cu un risc cardiovascular inițial ridicat a fost asociată cu o mică creștere a numărului de decese cardiovasculare.30 Comparativ cu amoxicilina, s-a estimat că tratamentul cu azitromicină timp de 5 zile a cauzat 47 decese cardiovasculare suplimentare pentru fiecare milion de cure de tratament; cifra corespunzătoare pentru pacienții cu risc cardiovascular ridicat a fost de 245.30 O meta-analiză recentă a studiilor observaționale nu a constatat că tratamentul antibiotic cu azitromicină timp de 5 zile este asociat cu un risc crescut de deces la populația tânără (raportul de risc , 0.95; IC 95%, 0,66-1,09), deși s-a observat un risc crescut în populația mai în vârstă (HR, 1,64; IC 95%, 1,23-2,19).31 Prin urmare, ar părea recomandabilă utilizarea altor tratamente decât azitromicina la pacienții vârstnici cu PPR sau la pacienții cu afecțiuni cardiace cunoscute, deoarece aceștia pot fi mai sensibili la efectele aritmogene ale medicamentului. Niciunul dintre pacienții din studiul nostru nu avea boală cardiacă cunoscută (tabelul 3). Doi au avut vârsta de peste 65 de ani și niciunul dintre ei nu a dezvoltat efecte cardiovasculare adverse. Singurele efecte adverse raportate în grup au fost afecțiuni gastrointestinale (epigastralgie și diaree la 2 pacienți ). În ambele cazuri, efectele au fost ușoare, s-au rezolvat spontan și nu au condus la întreruperea tratamentului.
Există o serie de studii foarte interesante care analizează posibila legătură dintre tratamentul cu macrolide pe termen lung și rezistența bacteriană în domeniul pneumologiei, unde azitromicina, datorită proprietăților sale antiinflamatorii, imunomodulatoare și antibacteriene, a fost asociată cu reducerea frecvenței exacerbărilor, reducerea volumului sputei și îmbunătățirea funcției pulmonare.32 Deși am utilizat schema de tratament propusă de Bakar et al.8 (500mg/d 3 zile pe săptămână timp de o lună, urmată de 250mg/d 3 zile pe săptămână timp de o lună și, în final, 500mg/d o dată pe săptămână timp de o lună (în total 3 luni), au fost descrise scheme mai lungi pentru azitromicină la pacienții cu bronșiectazii (250 sau 500mg/d de 3 sau 7 ori pe săptămână timp de 6-12 luni).32 Bacteriile comensale rezistente la macrolide care pot fi transmise în cadrul comunității (de ex, streptococi orofaringieni) au fost depistate la pacienții cu bronșiectazie. S-a constatat că pacienții tratați cu azitromicină timp de 5 până la 12 luni prezintă o proporție mai mare de Streptococcus pneumoniae rezistent la macrolide, deși nu pare să existe un risc de transmitere domestică în astfel de cazuri. În cele din urmă, au fost raportate cazuri de rezistență la azitromicină în tulpini izolate de S pneumoniae după 6 luni de tratament. Sunt necesare mai multe studii pentru a înțelege semnificația clinică, încă neclară, a creșterii rezistenței bacteriene în cazul tratamentului pe termen lung cu azitromicină.32
Studiul nostru are unele limitări, inclusiv faptul că nu am calculat în prealabil dimensiunea eșantionului, nu am utilizat un grup comparativ și nu am efectuat studii microbiologice sau histologice ale leziunilor inflamatorii.
Concluzii
Deși sunt necesare mai multe studii controlate randomizate pentru a compara azitromicina orală și doxiciclina, azitromicina s-a dovedit a fi un tratament eficient pe termen scurt și lung pentru PPR. În plus, aceasta are un profil de siguranță bun și, prin urmare, poate fi considerată o alternativă pentru tratarea PPR refractară.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu au conflicte de interese.
.